冠心病患者纤溶活性、血小板功能及内皮素在运动前后的变化及其临床意义

中华心血管病杂志 1998年第5期第26卷 *临床研究*

作者：林松柏　金兰　许澍淮　金征宇　李方

单位：100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院

　　关键词： 冠状动脉疾病；运动试验；纤溶酶；血小板5-羟色胺2A受体

　　【摘要】　目的　研究冠心病患者在运动前后纤溶活性、血小板活化状态及血管内皮功能的变化。 方法　根据冠状动脉造影结果，选择冠心病患者(CHD组)37例，分为单支及多支病变组; 另选健康人27例为对照组(C组)。采用次极量运动试验观察上述部分指标在运动前后的变化。 结果　(1)运动前，组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)活性、血浆5-羟色胺(5-HT)水平及血小板5-HT_2A受体密度，CHD组均高于C组(P＜0.05);血浆内皮素(ET)-1浓度两组差异无显著性(P＞0.05)。(2)运动后，CHD组tPA活性下降(P＜0.05)，PAI-1活性上升(P＜0.025);血浆5-HT水平及血小板5-HT_2A受体密度增加(P＜0.05);血浆ET-1浓度上升，与C组比较差异有显著性(P＜0.05)。上述各指标的增高，多支病变组较单支病变组明显(P＜0.01～0.005)。 (3)运动前仅PAI-1活性与心肌缺血面积呈正相关(r=0.452，P＜0.005)。 结论　冠心病患者纤溶活性下降，血小板激活，血管内皮受损，使冠心病患者易发生冠状动脉痉挛及血栓形成。次极量运动使之进一步加重而易诱发冠心病事件。

　　Changes of fibrinolytic activity platelet function and endothelin induced by exercise test in patients with coronary artery disease　　Lin Songbai, Jin Lan, Xu Shuhuai, et al.Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730

　　【Abstract】　Objective　Strenuous exercise or other stress states often predispose coronary artery disease events. The aims of the study were to assess the changes of fibrinolytic activity, platelet activation and endothelial function in patients with coronary artery disease (CAD), and their relations to the severity of coronary artery lesion and extent of myocardial ischemic area.Methods　Thirty-seven patients with CAD confirmed by coronary angiography (Group CAD), including 15 with multivessel lesion and 22 with single vessel lesion, and 27 healthy persons selected as control (Group C), underwent symptom free multistage treadmill exercise test. During pre-and peak exercise, blood samples were taken for the above mentioned parameters. Results　(1)Before exercise the tPA, PAI-1 activity, plasma level of 5-HT, density of platelet 5-HT_2A receptor were all higher in Group CAD than those in Group C (P＜0.05); there was no difference of plasma level of ET-1 between the two groups. (2)During exercise in Group CAD, PAI-1 activity, plasma level of 5-HT, density of 5-HT_2A receptor and plasma level of ET-1 increased (P＜0.05), whereas tPA activity decreased (P＜0.05). There was a significant difference of plasma level of ET-1 between Group CAD and Group C. The increase of parameters were more prominent in multivessel lesion patient group than in single vessel lesion patient group (P＜0.01). (3)The PAI-1 activity before exercise displayed a positive correlation with the extent of mycardial ischemic area (r=0.452, P＜0.005). Conclusions　In patients with CAD, the fibrinolytic activity is inhibited, the platelet activated, and the endothelium damaged. During strenuous exercise, these changes are enhanced making the disease vessels more susceptible to spasm and thrombus formation and to develop CAD events.

　　【Key words】　coronary artery disease　　exercise test　　plasmin　　platelet 5-HT_2A receptor

　　冠心病是一种多因素的疾病，其发生、发展及冠心病事件的出现都与血管内皮、血小板及纤溶活性等密切相关。剧烈运动可使儿茶酚胺等活性物质释放，作用于循环中的血小板及血管内皮，使其活化并释放某些生物活性产物，产生生物效应。因此，我们选择反映血管内皮功能、血小板及纤溶活性的部分指标，观察冠心病患者在次极量运动前后的变化，探讨它们间的相互关系，分析其与冠状动脉病变程度、心肌缺血面积的相关性，并明确冠心病事件发生的可能性。

资料与方法

　　一、 研究对象

　　分为冠心病组(CHD组)和对照组(C组)。CHD组37例为1995年2月～1996年4月在我院住院病人，其中陈旧性心肌梗塞者29例，心绞痛者8例;男22例，女15例，年龄35～71岁，平均63.0±11.3岁。均经冠状动脉造影证实，属1支病变者20例，平均年龄54.2±6.5岁，多支病变者17例，平均年龄58.6±7.6岁，两组年龄比较差异无显著性(P＞0.05)。除外严重高血压、糖尿病和血液系统疾病。于试验前7～10天停服抗血小板药和钙拮抗剂等。对照组27例，其中17例因胸痛而行冠状动脉造影未见冠脉病变，常规心电图及次极量运动试验均阴性，男15例，女12例，年龄38～62岁，平均56.1±7.4岁。CHD组与C组年龄比较差异无显著性(P＞0.05)。

　　二、实验方法

　　1、次极量平板运动试验：研究对象均在上午8:30～10:30休息10分钟后进行，在运动前和运动后1分钟内采静脉血进行下列测定：（1）血浆组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activitor，tPA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)活性测定均用发色底物法，药盒购自上海医科大学分子遗传室。tPA活性以×10³IU/L表示，PAI-1活性以×10³AU/L表示；（2）血浆5-羟色胺(5-HT)浓度采用荧光分光光度法测定，以×10³ng/L表示，血小板5-HT_2A受体密度采用放射性配体(³H-Ketanserin)结合分析方法测定，0.2nmol/L单点受体配体特异结合，以fmol*mg^-1*pro^-1表示^［1］。（3）血浆内皮素-1(ET-1)浓度以均相竞争法测定，试剂由解放军总医院提供，以×10³pg/L表示。

　　2、核素显象计算心肌缺血面积： 32例CHD患者采用Elscint SPECT 做心肌显象，用计算机重建图象， 特定的软件分析极坐标靶心图。心肌缺损区以最高放射性计数的70％为域值，低于70％者为心肌缺损部位。心肌缺损面积=(靶心图缺损面积/左心室总面积)×100％。

　　三、 统计学分析

　　数据以均数±标准误(±s)表示，进行两组均数的t检验和直线相关分析。P＜0.05为差异有显著性意义。

结果

　　1.运动前各指标与心肌缺血面积的相关性分析：CHD组有32例进行了心肌显象检查，经直线相关分析，得出血浆PAI-1活性与心肌缺血面积呈正相关(r=0.452，P＜0.005)，其它指标均无相关性; 可见PAI-1活性在心肌缺血中的地位更为重要。

　　2.其它指标见附表。

讨论

　　本研究显示：CHD患者在安静时纤溶活性与对照组比较，tPA、PAI-1活性均高，纤溶活性处于一种新的平衡; 但多支血管病变患者这种平衡已开始破坏，表现为PAI-1活性升高更明显，而tPA活性变化不大。血浆5-HT浓度和血小板5-HT_2A受体密度运动前也在较高的水平; 说明CHD患者已处于纤溶活性低下，血小板激活状态。运动后较运动前更为明显，血浆ET-1浓度也较运动前明显升高。以上变化多支血管病变组尤为显著。次级量运动引起的缺

附表　各指标运动前后的变化值

　　注:CHD组与C组比^#P＜0.05,^##P＜0.01；运动前后比^*P＜0.05,^**P＜0.01；多支病变与单支病变比⁺P＜0.05,⁺⁺P＜0.01

　　血，加重了内皮功能的损害，严重破坏了凝血与纤溶间的平衡。

　　有研究证明ET-1可能参与动脉硬化的过程^［2］。运动后CHD患者血管内皮细胞释放大量的ET-1^［3］，促进血小板活化、粘附^［4］，活化的血小板释放大量的5-HT、PAI-1和凝血酶; ET-1可抑制内皮细胞释放tPA，而促进PAI-1的释放^［5］，这些作用将影响血管的收缩和舒张、凝血和抗凝、纤溶和抗纤溶的平衡。三者既有独立作用，又相互影响，我们的研究也证实了这一点。

　　5-HT在血小板活化时释放到血循环，对某些血小板致聚因子如肾上腺素、ADP等有放大作用^［6］，并使冠状动脉收缩。血小板上分布的5-HT受体主要是5HT_2A受体。本研究显示运动前后CHD组血浆5-HT浓度和血小板膜5-HT_2A受体密度明显高于对照组，提示运动导致血小板进一步激活，且血小板对5-HT反应增高是通过5-HT_2A受体调节。

　　本研究还说明内皮功能受损、血小板激活和纤溶活性低下与病变血管的支数相关。但心肌缺血面积仅与血浆PAI-1活性呈正相关; 此结果与Akata等^［7］所观察的基本一致。许多研究发现PAI-1活性在心绞痛、心肌梗塞等冠心病事件中均明显升高，并与溶栓治疗的开通率和以后的再闭塞率(包括PTCA后的再狭窄)相关。目前对PAI-1的研究给予了很多的重视^［8］。

　　总之，冠心病患者在运动状态下，通过内皮功能受损、血小板激活和纤溶活性降低，使冠状动脉收缩和血栓易于形成而发生冠心病事件。

参考文献

　　1　杨丽明, 林松柏, 庞 懿, 等. 冠心病患者血小板5-羟色胺_2A受体变化及运动试验的影响.中国医学科学院学报，1997，19:337-342.

　　2　Lerman A, Edwards BS. Circulating and tissue endothelin immuno-reactivity in advanced atherosclerosis. N Eng J Med, 1991, 235:997-1001.

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　　4　Halim A, Kanayama N, Ohlstein EH. Endothelin-1 increased immuno-reactive von willebrand factor in endothelial cells and induced microthrombosis in rats. Thromb Res, 1994, 76:71-78.

　　5　Yamamoto C, Kaji T, Sakamoto M, et al. Effect of endothelin on the release of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 from culture human endothelial cells and interaction with thrombin. Throm Res, 1992, 67:619-624.

　　6　McAuliffe SJG, Snow HM, Cox B. Interaction between the effects of 5- hydroxytryptamine and adrenaline on growth of platelet thrombi in the coronary artery of the anaethetized dog. Br J Pharmacol,1993,109: 405-410.

　　7　Sakata F, Kurata C, Taguchi T,et al. Clinical significance of plasminogen inhibitor activity in patients with exercise-induced ischeamia. Am Heart J, 1990, 120:831-838.

　　8　Sakata K, Miura F, Sugino H, et al. Impaired fibinolysis early after percutaneous transluminal coronary angioplasty is associated with restenosis. Am Heart J, 1996, 131:1-6.

　　本课题系卫生部科研基金资助(No：88301125)

(收稿：1997-08-29　　修回：1998-04-18)