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肝主疏泄的研究主要集中在神经系统、心理应 激系统、内分泌系统和机体代谢等方面，而肝主疏 泄在免疫方面的功能作用是什么，对维持机体正常 的免疫功能具有什么样的调控作用，尚未进行深入 的研究。我们认为，肝主疏泄是维持机体正常免疫 功能的基础，是调控人体免疫功能活动的核心。当 六淫、情绪刺激等因素导致肝失疏泄时，会引发免 疫相关性疾病或恶性肿瘤，而中医疏肝理气方药具 有干预作用。 1 肝主疏泄的生理效应 朱丹溪 《格致余论·阳有余而阴不足论》曰: “主闭藏者肾也，司疏泄者肝也。二者皆有相火， 而其系上属于心。心，君火也，为物所感则动。心 动则相火亦动，动则精自走，相火翕然而起，虽不 交会，亦暗流而疏泄矣。 ”肝主疏泄的实质在于保 持全身气机的流畅，促进气的升降出入运动，实现 对人体各种生理活动的协调作用，而人体生理活动 是通过心主血、肺主气、脾主运化、肾藏精的具体 功能实现的，由此可见，肝主疏泄的功能正常是维 持各脏腑功能正常的基础 ［1 ］ ，是维持机体正常生 理功能活动的核心 。《知医必辨》曰 : “人之五脏， 惟肝易动难静。其他脏有病，不过自病，……惟肝 一病及延及他脏。 ”肝失疏泄，导致气血运行失 常，出现血瘀或者肿块，肝失疏泄，影响肺、脾、 肾和三焦的气化功能，可见梅核气、瘿瘤、臌胀、 瘰疬和积聚等 ［2 ］ 。 肝主疏泄具有广泛的生理效应，与神经和内分 泌的调节密切相关。研究认为，肝主疏泄的生理效 应是通过自主神经系统和交感- 髓质系统的信息通 路和平滑肌的效应器来实现的 ［3 ］ 。肝气郁证模型 大鼠下丘脑中肾上腺素、多巴胺及 5- 羟色胺水平 显著升高，去甲肾上腺素水平显著降低，且用药后 均得到明显改善 ［4 ］ 。肝主疏泄应激的调节位点除 下丘脑- 垂体- 肾上腺轴以外，还有海马、大脑皮层 等边缘系统，涉及多个脑区。内源性阿片肽广泛参 与应激的调节，并且在中枢神经系统和免疫系统之 间起着重要的调节作用 ［5 ］ 。 肝是强大的天然免疫和获得性免疫功能的器 官，肝脏淋巴细胞富含自然杀伤细胞 ( NK) 、自然 杀伤 T 细胞 ( NKT) 和 T 细胞受体 ( TCＲ) γδ T 细胞。来源于肠道菌群的抗原随血液进入肝脏，通 过肝血窦被一系列抗原提呈细胞和淋巴细胞所获 取，展开一系列极其复杂的免疫应答过程。NK 细 胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞和枯否 细胞等，构成纷繁复杂的天然和获得性免疫应答系 统 ［6 ］ 。肝脏的免疫应答之所以复杂，还在于肝窦 状隙是个特殊的结构，是无基底膜的空隙结构，所 有的免疫细胞可以直接或间接与肝脏细胞进行接 触，从而与嗜肝病原体进行多样化的相互作用，包 括免疫清除和免疫耐受的发生。 2 肝主疏泄是调控机体免疫功能活动的核心 毒邪是肝病的主要病因，毒邪侵入肝脏后，会 影响肝脏的生理功能，可无临床症状。无症状乙型肝炎并不出现阴阳寒热虚实，机体处于正常的阴阳 协调状态，毒邪侵入机体后耗伤肝气，是一个缓慢 的病理过程 ［7 ］ 。肝脏是机体正常功能调控的中枢， 易被毒邪侵害，出现长期、缓慢的病理变化过程。 在临床研究中发现，慢性肝炎患者出现胁痛、 纳差、乏力、腹胀等肝气郁结的症状时，实验室检 查 CD4 + CXCＲ5 + T 细胞的数量和功能下降，而在 肝癌患者中该细胞的数量和功能下降更加明显，随 着 CD4 + CXCＲ5 + T 细胞数量的升高，患者的生存 时间延长。通过肝癌标本的病理检测，发现患者辅 助性 T 细胞 17 ( Th17) 、调节性 T 细胞 ( Treg) 和 滤泡性 T 细胞 ( Tfh) 的基因表达均下调。在转移 性肝癌中，患者 NK 细胞和 CD4 + T 细胞数量也显 著下降。通过使用调节免疫功能的中药和针灸治 疗，患者免疫细胞功能提高，肝失疏泄的病理状态 也得到明显改善 ［8 －10 ］ 。以上研究表明，在疾病导 致肝失疏泄时，患者 CD4 + T 细胞亚群的数量和功 能会下降，而中药和针灸可以提高其功能。 HBV 可抑制 C57BL/6J 小鼠的免疫功能，表现 为 CD4 + CXCＲ5 + T 细胞的数量下降。基因检测分 析发现 ［4 ］ ，Th17、Treg 和 Tfh 的基因表达均下调， 表明 HBV 影响 CD4 + 的 T 细胞亚群。用解毒抗癌 方和疏肝健脾方治疗后，均可以提高小鼠的 CD4 + CXCＲ5 + T 细胞的数量，延缓肿瘤的进展 ［6 ］ 。在动 物模型的干预中，艾灸和 Jagged- 1/Fc 融合蛋白均 可促进 Treg 细胞的分化 ［11 ］ 。我们认为，当肝失疏 泄时，CD4 + T 细胞亚群中 Treg 细胞的功能和数量 下降，可出现与炎性相关的肿瘤微环境，导致肿瘤 的发生，而中药和艾灸治疗可有效地进行干预。在 细胞实验中，疏肝健脾方没有杀灭肝癌细胞的作 用，说明其抗癌作用是通过调节免疫细胞的功能而 实现的 ［12 ］ 。基于此认为，肝主疏泄可能是机体调 控免疫功能活动的核心。 3 Treg 在肝主疏泄中的作用 成熟的 T 细胞根据 TCＲ 表达的不同又可分为 γδ 和 αβ 两组。αβ T 细胞根据其功能不同分为 CD8 + T 细胞和 CD4 + T 细胞。Th 细胞包括 Th1、 Th2、Th17、Treg、Tfh 和 NKT。Treg 的作用主要在 于维持免疫系统的正常功能和控制免疫动态平衡。 Treg 抑制炎症反应，对抗自身抗原、共生微生物、 过敏原和病原体，并调整免疫系统稳态和功能 ［13 ］ 。 免疫应答和免疫内环境稳定的调节主要是通过 CD4 + Treg 的作用实现的 ［14 ］ ，免疫应答不仅仅局限 于肝病，还包括调节机体的生理状况，而一但免疫 耐受失衡就会导致自身免疫性疾病和持续感染的发 生 ［15 －16 ］ 。研究表明，丙型肝炎病毒 ( HCV) 感染 可以抑制 Treg 的数量和功能 ［17 ］ 。在自身免疫性肝 病和慢性病毒性肝炎患者中，T 细胞介导的免疫反 应起关键作用，而 Treg 可以控制这种免疫损害。 在临床试验中，Treg 的靶向药物 Daclizumab 可以 提高免疫反应，Treg 可能是严重肝病免疫治疗的关 键靶点 ［18 ］ ，Treg 可能是肝主疏泄调控免疫功能活 动的中枢。 免疫细胞在肝癌的发生和转移中具有重要作 用，慢性肝炎会出现 T 细胞浸润和肝脏的代偿性 增生，而代偿性增生会促进肝细胞癌的发生发 展 ［19 ］ ; 通过药物刺激中性粒细胞会导致肝癌的程 度加重和肝的体积重量增加，而抑制中性粒细胞会 出现肝体积缩小，表明中性粒细胞在肝癌的形成中 具有重要作用 ［20 ］ 。免疫细胞通过活化各种下游效 应器，如 NF- κB、AP- 1、STAT 和 SMAD 转录因子 及 caspases，分泌细胞因子等起作用，通过靶向抑 制中性粒细胞的浸润可以抑制肝癌 ［21 ］ 。中性粒细 胞通过 TGF- β、中性粒细胞弹性蛋白酶 ( NE) ，基 质蛋白酶 9 ( MMP- 9) 和活性氧 ( ＲOS) 促进肝癌 的发生和转移。中性粒细胞促进肝癌的发生主要依 靠 TGF- β 的作用 ［22 ］ 。中性粒细胞通过释放 ＲOS 和 NE 杀死癌细胞和促进肿瘤转移，通过释放血管内 皮生长因子 ( VEGF) 、MMP- 9，或前动力蛋白2 维 持血管生成，并通过可溶性介质如肝细胞生长因子 增强肿瘤细胞的侵袭性 ［23 ］ 。 当肿瘤生长和转移减缓时，中性粒细胞或成纤 维细胞反而可以维持肿瘤营养微环境，对肿瘤细胞 提供支持 ［24 ］ 。中性粒细胞产生的趋化因子 CXCL12 可以诱导 T 细胞在体内迁移，如果能够干扰或阻 止免疫细胞迁移到正常组织，就可能会减缓或者抑 制癌症的发生和转移 ［25 ］ 。抑制中性粒细胞的功能 对肝癌具有抑制作用，中性粒细胞分泌的趋化因子 CCL2 会导致肿瘤扩散或者恶化，将抗 CCL2 疗法 和抗 IL- 6 疗法相结合，能减少肝癌转移和提高存 活率 ［26 －27 ］ 。我们认为，当肝失疏泄时，Treg 的作 用下降，会出现免疫系统功能紊乱，导致恶性肿瘤 的发生和转移。 柴胡疏肝散是中医疏肝理气的代表方剂，目前 的研究主要集中在抑郁症方面。研究表明，柴胡疏 肝散可明显改善抑郁症模型大鼠的抑郁状态，其机 制可能与增加海马、额叶、杏仁核区 BDNF 及其受 体 TrkB mＲNA 表达有关，柴胡疏肝散全方具有明显的抗抑郁作用，单纯的疏肝解郁或活血柔肝则不 及全方的作用 ［28 ］ 。柴胡疏肝散的抗抑郁效果可能 与增加大鼠海马组织 5- 羟色胺含量、提高脑中缝 核色胺酸羟化酶 2 表达量有关，柴胡疏肝散的抗抑 郁机制与脑中枢单胺类递质的代谢密切相关 ［29 ］ 。 通过在 H22 肝癌移植瘤的实验中发现，疏肝健脾 方可改善小鼠的生存质量，维持小鼠的正常体重和 食欲; 疏肝健脾方可以提高小鼠 CD4 + CD57 + T 细胞 和 CD4 + CXCＲ5 + T 细胞的数量。疏肝健脾方提高了 免疫细胞的数量和功能，可能是其控制肿瘤生长和 提高生存质量的依据 ［12 ］ 。上述研究表明，柴胡疏 肝散可改善机体的免疫功能，纠正免疫功能紊乱。 4 结语 综上所述，肝主疏泄是调控人体正常免疫功能 活动的核心，是维持人体正常免疫功能的基础， Treg 是肝主疏泄在免疫功能方面的生物学基础。当 六淫外邪、情绪刺激等因素导致肝失疏泄时，Treg 的调控功能下降，使中性粒细胞等免疫细胞功能紊 乱或下降，导致出现免疫相关性疾病或者恶性肿瘤 发生和转移，而柴胡疏肝散可以阻断这一过程。 参考文献 ［ 1］ 陈帆， 费建平 . 浅谈 “肝主疏泄” 理论［ J］ ． 亚太传统医 药， 2012， 8( 5) : 202- 203． ［ 2］ 赵昌林， 陈孝银， 毛慧君． 中医治疗慢性无症状乙肝刍 议［ J］ ． 辽宁中医杂志， 2006， 33( 4) : 411- 412． ［ 3］ 岳广欣， 陈家旭， 王竹风． 肝主疏泄的生理学基础探讨 ［ J］ ． 北京中医药大学学报， 2005， 28( 2) : 1- 4． ［ 4］ 张惠云， 乔明琦， 孙丽． 肝气郁证模型大鼠下丘脑单胺类 神经递质分析［ J］ ． 中医杂志， 2008， 49( 2) : 150- 152． ［ 5］ 李晓红， 陈家旭． 肝主疏泄与脑- 肠轴的相关性探讨［ J］ ． 中医杂志， 2010， 51( 10) : 872- 874． ［ 6］ ＲUONAN， HUIHUANG， HUANG， et al． The role of neu- trophils in the development of liver diseases［ J］ ． 中国免疫 学杂志( 英文版) ， 2014， 11( 3) : 224- 231． ［ 7］ 赵昌林． 论毒邪病因学说［J］ ． 中华中医药杂志， 2010， 25( 1) : 80- 83． ［ 8］ 陈孝银， 赵昌林， 毛慧君． 虫草黄芪胶囊治疗慢性乙型肝 炎40 例临床分析［ J］ ． 四川中医， 2006， 24( 5) : 47- 48． ［ 9］ WANG XP，XU M，GAO HF，et al． Intraperitoneal per- fusion of cytokine- induced killer cells with local hyperther- mia for advanced hepatocellular carcinoma［J］ ． World J Gastroenterology， 2013， 19( 19) : 2956- 2962． ［ 10］ 赵昌林， 彭磷基， 张子丽， 等． 针灸对结肠癌肝转移患 者外周血 T 淋巴细胞亚群和 NK 细胞活性的影响［ J］ ． 中国针灸， 2010， 30( 1) : 10- 12． ［ 11］ 戴鸣， 赵昌林． 可溶性 Jagged1/Fc 融合蛋白对 CD4 + CD25 + T 细胞分化的作用［J］ ． 细胞与分子免疫学杂 志， 2009， 25( 3) : 269- 270． ［ 12］ 赵昌林， 陈超， 郭春芳． 疏肝健脾方联合解毒抗癌方对 人肝癌细胞株 HpG2 IL- 6 和 IGF- IＲ 影响随机平行对照 研究［ J］ ． 实用中医内科杂志， 2014， 28( 8) :118- 120． ［ 13］ CHAUDHＲG A，ＲUDENSKY AY． Control of inflamma- tion by integration of environmental cues by regulatory T cells［ J］ ． J Clin Invest， 2013， 123( 3) : 939- 944． 作者：赵昌林 |
