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FDA《植物药研发指南》的历史演变
美国食品药品管理局（FDA）是世界上非常有影响力的食品与药品管理机构，影响着各国药品法规的制订与执行。FDA药物评价和研究中心（CDER）于2015年8月17日在网上发布了修订版的《植物药研发工业指南》(Botanical Drug Development Guidance for Industry ，以下简称修订稿)，并在全世界范围内征求意见，这是该指南11年后的首次更新。
FDA早在1996年8月16日开始起草，广泛征求意见，几经易稿，于2000年8月在网上发布了《植物药研发工业指南》草案，接着又在该草案内容的基础上又进行了修改， 2004年6月9日FDA正式发布了《植物药新药研究指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）。该《指南》对美国植物制品市场产生举足轻重的作用，对引起世界各国植物药的管理相关法规发生不同程度的影响。
修订稿总体修订情况
由于植物药的独特性，FDA有一套区别于非植物药的监管政策，单独监管政策主要表现在对初期临床试验（IND阶段）要求标准的宽松。FDA将植物药定义为“材料源自植物、藻类、大型真菌类，或这些的组合的产品”。新指南特别列出了：植物药在OTC专论体系下的上市申请；植物药在NDAs下的上市申请；在INDs下的植物药开发；在INDs下的临床I、II、III研究；以及植物药产品的NDAs。
FDA药物评价和研究中心（CDER）在2015年8月14日发布指南（修订草案），这是该指南相隔11年后的首次更新。新指南（修订草案）特别对指南标题进行了改动，将2004年版指南英文标题Guidance for Industry Botanical Drug Products改为新指南的 Botanical Drug Development Guidance for Industry，重点从产品监管转向研发监管，突出了对植物药产品从研发到上市的全程监管。新指南是在2004年版指南的基础上进行修改，内容和篇幅均有所精炼。新指南共分7个部分内容，包括简介（INTRODUCTION）、背景（BACKGROUND）、一般管理办法（GENERAL REGULATORY APPROACHES）、植物药研发的新药临床试验申请（BOTANICAL DRUG DEVELOPMENT UNDER INDS）、Ⅰ期和Ⅱ期临床研究申请（INDS FOR PHASE 1 AND PHASE 2 CLINICAL STUDIES）、III期临床研究申请（INDS FOR PHASE 3 CLINICAL STUDIES）、植物药新药上市申请（NDAS FOR BOTANICAL DRUG PRODUCTS）。新的草案内容由九大部分48页面，减为七大部分30页面，删去2个申报流程附件和19个申报中常见问题及答案。新指南的编写遵照新药研发逻辑，修订和新增后期开发和NDA提交。新指南的编写遵照新药研发逻辑，修订和新增后期开发和NDA提交总体而言，修改变动不大，保障了法规的连续性和一贯性，新指南和2004年的指南中的审评的基本理念和思路没有变化。
修订稿针对临床研究的修订情况
2015修订稿与2004版相比，针对早期临床研究要求基本一致。对于后期临床研究，植物药Ⅲ期临床设计同非植物药临床设计类似，具体适应症参考相关FDA指南（FDA网站页面上提供了许多一般和具体治疗领域的指导文件）。修改稿针对植物药特点，在Ⅲ期临床研究中提出了4个具体的建议。分述如下：
多批次分析研究设计
当药物批次存在差异时（例如化学成分的变化），这种差异可能会影响临床终点时，应考虑对药物产品临床终点批间效应进行分析。这些属于超出标准的主要疗效分析，是额外的分析。标准分析是指进行不同批次合并组成后的试验药治疗组和对照组的比较。选择的批次应代表上市销售的批次并且不应过分同质。这些分析的目的，是在临床中量化潜在的异质性，其原理上类似于其他类型的亚组分析。
申办方应当设计必要的批效应临床研究，以便进行这些分析，预先说明怎样进行这些分析，并同OND审评部门分析讨论预先计划的模式，并在临床研究报告中呈现这些结果。批次效应的分析通常是探索性的，并无控制第一类错误率的要求。本节的剩余部分提供了有关批量效果分析临床研究设计，以及建模和临床研究结果表述建议的详细信息。
我们强烈建议对不同批次每个研究中心的受试者随机化。例如，3个不同批次的研究在概念上类似于一个研究用3种不同剂量的随机组和一个对照组。如果患者没有随机分配到不同的批次，不同批次的临床结果容易会被其他因素所混淆。如果只提供一个批次而不是多个批次的药物给一个研究中心，那么批次效应就会与研究中心效应相混淆。
申办方还应当确保受试者随机分配到的批处理组在研究期间接受同一批号的药物。如果条件不许可的情况下，批次效应分析可能仅估计批处理贯序效应。
关于建模和分析结果的表述，申办者应提交包括表格和/或森林图显示临床疗效或治疗效果的置信区间，并且描述预先设计产生这些结果的模型，评估批分析可能产生的异质性临床结果，并描述异质性的统计方法和同质性统计检验。此外，申办者应当提供的受试者不同批次的基线数据总结，以探讨不同批次受试者的基线特征可能不均衡，以及这些因素可能对临床结果可能的混杂因素。
剂量效应
证明植物药批次变异不影响药物疗效的另一种有效的方法是，研究临床结果同剂量效应不敏感可以证明植物药不同批次变化不影响其临床效果，如果研究结果也证明研究的剂量比安慰剂更有效，或不劣于有效治疗。如果一个随机、多剂量、平行设计的III期研究表明多个剂量的治疗效果类似，对多批次间化学成分变化影响的担忧就会减少。因此，为评估剂量对临床疗效结果的影响，申办者应当总结不同剂量的临床结果，在临床研究报告提供包括表和/或森林图显示临床研究结果和治疗效果的置信区间。
针对严重病症的植物药临床研究
某些植物药可能存在丰富的口碑相传的人体用药经验，但对活性成分和/或作用机制的未知会使对药物疗效的推定让人怀疑。支持疗效的科学可靠和相关数据缺乏，会引起单独评价植物药临床研究的伦理学问题，尤其是对于严重病症。在这种情况下，对于严重病症的临床研究，优先采用“植物药加载标准治疗与标准治疗相比” （add-on to standard care versus standard care）设计，而非“单独植物药对比对照” （stand-alone versus control）设计。然而，附加设计会出现治疗标准与植物药间相互作用的不良反应的可能性。如果可能存在这样的相互作用，并有强烈的证据支持植物药单独使用的所谓疗效，应考虑多种替代设计。
其他研究设计问题
某些植物药的开发原理是基于替代医疗的临床经验（如阿育吠陀，传统的中国医药及其他草药和药学教材），申办方将传统做法整合到临床方案中。例如，患者可以选择分组是基于替代医学理论，或是根据传统的中国或印度方法，制备特定的植物剂型药。
如果有助于确保或增强治疗效果，个案的非常规措施是可以接受的，并且经翻译后可向美国患者和医疗服务提供者提供指导。申办方应就此做法与相关的OND审评部门咨询。
《植物药指南》2015修订稿新增的NDA部分，针对临床相关问题，重提出“确保疗效一致性的证据”的问题：
对于植物药制造商而言，最大的挑战在于：具有一定差异性的不同商业批次的药品，如何保证与III期临床研究中使用的批次药物达到一致的治疗效果。因为植物药天然存在的异质性，单独化学测试可能不足以用于植物药异质性质量控制。为确保治疗的一致性，植物药产品的质量控制应考虑以下3个方面：植物原料的控制，通过化学测试和生产控制的质量控制，生物测定和临床资料。这些不同的质量控制方面应一起进行评估。例如，植物混合物中的分子是基于化学测试，而生物测定的数据量取决于大多成分的特征。申请人应提供上述3个质量控制方面的综合评估，以证明上市销售的不同批次植物药，临床研究观察用药具有一致的治疗效果。
从修订稿看植物药新药临床研究重点
临床有效性：对于植物药早期临床而言，初步有效性相对容易满足，扩大临床的有效性验证是植物药上市的一道必须逾越的坎。临床研究（关键性三期）必须设计良好，并且实施得当，其结果才能很好地阐述植物药的临床有效性及其临床价值，以支持其上市许可；临床设计与适应症的选择尤为关键，临床不同阶段的设计，要体现出研究的科学性和内在的逻辑性，临床结论要能明确回答临床设计中提出的假设、临床风险和收益综合评估。
临床疗效的一致性：植物药自身特性（多组分、有效成分不明确）决定了植物药存在一定的批间差异，当药物批次存在差异(例如化学成分的变化)，这种差异可能会影响临床终点时，如何证明和控制这种差异以确保临床疗效的一致性是一个巨大的难题，也是植物药后期临床研究必须重点回答的问题。
针对植物药后期临床研究阶段的重点问题，可能的对策包括：
（1）临床研究策略的选择
新药开发的本质是满足未被满足的临床需求。FDA对于新药的开发越来越强调临床需求，加大了对能满足而未被满足临床需求的新药开发的支持力度，从开发过程的早期介入，设置各种绿色通道，到最后审批阶段的特殊加快等，具有良好预期的新药开发周期越来越短，其中不少品种基于Ⅱ期临床的阳性数据即能获准上市。在整个新药开发过程中，FDA的早期介入，对新药开发机构的帮助很大：对于安全及有效性存在问题、无开发价值的品种，建议尽早停止开发，以减少损失，避免资源浪费；而对于有明确优势、能满足而未被满足临床需求的品种则给予更多的交流机会，帮助设计优化的开发路径，并采取特殊审评政策，可能基于Ⅱ期临床数据就批准上市，从而大大提高新药成功率和开发效率。
2012年12月31日，FDA批准第一例口服植物药Crofelemer（Salix制药公司，总部位于美国北卡罗莱纳州）上市。该药物为125毫克的缓释片，主要用于缓解HIV/AIDS患者接受抗逆转录病毒（ART）疗法时出现的非感染性腹泻症状。Crofelemer来源于巴豆属植物lechleri 的红色胶乳。传统和现代文献记载其功效包括腹泻、创伤、肿瘤、蚊虫叮咬及其他等。在Crofelemer获批之前，FDA尚未批准任何治疗HIV相关腹泻的药物，而Crofelemer的出现极大地满足了HIV患者这一迫切的临床需求。患者可通过每日口服Crofelemer两次，以缓解各种非病毒、细菌或寄生虫感染引起的腹泻症状。通过查询其登记的临床研究包括：肠易激综合征腹泻，在阿昔洛韦基础治疗的基础上加载或者不加本品治疗HIV合并HSV单纯疱疹病毒感染和HIV病毒感染相关腹泻。最终通过有效性结果分析和临床需求综合考虑，得以获准上市。
（2）临床研究具体的执行
虽然国际临床研究有通行的规范可以遵照，在具体疾病（适应症）临床研究FDA有系列指南可供参考，对于国内企业而言，建议选择与专业熟练的CRO公司合作，按FDA的规范化生产、实验和临床试验使用的相关样品材料，拟定I至III期的临床试验方案和挑选合乎标准的临床试验机构，招募学术领域专家领袖，协助伦理组织对临床试验方案作出批准，招募受试病人和志愿者并，监控临床试验并处理试验数据，为新药临床试验文件和申报文件提供临床和统计报告等。临床研究过程的执行和相应文件的保障，以确保临床研究结果的科学性和可信性。
（3）临床和统计学专家的全程参与
新药获FDA批准，是基于对病人人群反应的统计学分析，即预设的指标必须达到统计学意义，才能获得批准；同时药品的直接消费者是临床专家，药品是否能满足临床需求，必须得到临床医生的认可。因此，统计学家和临床专家需要全程参与临床试验，这对新药获批至关重要。
修订稿对新药研发的启示
美国FDA针对植物药的特点，将临床研究分为两个阶段，并将初期临床前的技术要求适当降低标准，是美国FDA对植物药审批采取务实和灵活态度的一个缩影，这也极大地降低了新药研究前期风险。
对于既往人体用药历史的数据，FDA客观慎重看待，对不同国家（美国和美国之外）上市区别对待；这与我们对传统中药的习惯式思维存在很大不同（目前仍然有一部分行业内人士持有“中药应用了几千年没有发现毒副作用”的观点）。这提示我们，既要重视人体既往用药数据提供的初步安全性和有效性信息，也要看到其历史和技术的局限性。
FDA在对待药品的安全性、有效性、质量可控性方面，首先考虑的是安全性问题，对于植物药也不例外，而且比起全身用药（如口服制剂），局部用植物药会更容易获得批准。
2006年10月30日，FDA批准了绿茶提取物Veregen，用于治疗18岁和以上免疫受损患者的外生殖器和肛周尖锐湿疣，属于外用药。然后直到2012年12月31日，FDA才批准第二个植物药，巴豆提取物Fulyzaq，用于治疗艾滋相关性腹泻，这也是FDA批准的第一例口服植物药。这也反应了FDA对植物药的循序渐进的理解、接受和认可。虽然FDA重视植物药，但是到目前为止，FDA批准的植物药只有2款。中国有多个中药品种在FDA申请INDs，也有部分项目进入临床Ⅲ期研究，但是距离NDA和上市尚有很长的路要走。
新版指南的修订也完全是在遵从药物研发科学规律的基础上，结合植物药自身特点和既有审评经验的基础上，对具体问题进行陈述并提出有效解决办法，进一步完善指南，以利于植物药的发展。
植物药的特点在于化学成分不单一，有效成分不明确；FDA认识到了植物药的复杂性，对CMC的资料，相对化学药物有一定的降低要求；但是临床有效性和患者受益大于风险是必须，这也是植物药NDA上市面临的一道必须跨过、艰难的坎。针对植物药的批间差异可能导致临床疗效的变动，FDA提出了三方面可行的控制建议与措施。同时在临床研究过程中，针对植物本身特性和具体的适应症，研究人员针对具体问题要积极与FDA相关部门进行沟通，并形成相应形式的协议或者备忘录，要充分利用政策的设计和相应的沟通机制，推动和加速植物药上市进程。(张晓东 成龙 李耿 孙晓波)
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