强烈化疗治疗小儿急性淋巴细胞白血病临床研究
临床血液学杂志 1999年第6期第12卷 论著
作者：裴仁治 马俊霞 刘旭辉 胡卫东 王珠文 杜小红 方亚晖
单位：浙江省鄞县人民医院宁波市，315040
关键词：白血病，急性/淋巴细胞；强烈化疗；无病存活
摘要 目的：观察强烈化疗治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效。方法：83例ALL患儿用CODPL方案诱导治疗，缓解后用CAT、HDMTX、EA、VPDL方案早期巩固强化治疗，用MTX、6-MP、VP、COP、Ara-C维持治疗，用COAP、EA、VPDL方案定期加强治疗，用HDMTX联合三联鞘注对庇护所白血病进行预防。结果：完全缓解(CR)率96.4%(80/83)；3例在诱导期死于败血症。68例坚持治疗的患儿，中位随访37(18～108)个月，5年持续完全缓解(CCR)率76.2%。标危ALL和高危ALL的5年CCR率分别为79.6%和72.9%。结论：强烈化疗及坚持治疗是提高小儿ALL 5年CCR率的关键；严重感染仍是治疗失败的主要原因。
Clinical Study on the Intensive Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia
Pei Renzhi,Ma Juxia,Liu Xuhui,et al
Department of Hematology,Yinxian People′s Hospital,Ningbo,315040
Abstract Objective:To observe the efficiency of intensive chemotherapy for the childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL).Method:The patients with ALL were given induction therapy with CODPL regimen,initial intensive therapy with CAT,HDMTX,EA and VPDL regimen,then maintenance therapy with MTX,6-MP,VP,COP and Ara-C.The cases received a late intensive consolidation therapy from three regimens (COAP、EA、VPDL) every four months,HDMTX and three-drug intratheal chemotherapy were used for shelter prophylaxis.Result:The complete remission rate was 96.4%。Three cases died of septicemia during induction therapy.At a median follow-up of 37 (18～108) months,the five-year continous complete remission (CCR) rate in 68 cases who have been consecutively treated with above-mentioned protocol was 76.2%.Conclusion:Intensive chemotherapy and consecutive treatment were the key to elevate five-year CCR rate and decrease relapse.Therapy failure resulted mainly from serious infection.
Key words Lymphoblastic leukemia,acute Intensive chemotherapy Event-free survival
近年来国内外资料表明，小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)5年持续完全缓解(CCR)率已达70%～85%，疗效提高的关键是治疗强度的提高及坚持长期正规的治疗〔1～5〕。1989年12月以来，我们根据早期治疗、联合化疗、强烈化疗、庇护所白血病预防及定期强化治疗的原则，制订了强烈化疗方案，对小儿ALL进行治疗观察，疗效满意。
1 资料与方法
1.1 临床资料 1989年12月～1997年6月，我院确诊的初治ALL 83例，男47例，女36例，中位年龄7(1.5～16)岁。根据临床、血象、骨髓形态学及组化染色确诊。27例同时行MIC分型，按国内标准〔6〕将ALL分为标危ALL(SR-ALL)和高危ALL(HR-ALL)，其中SR-ALL48例，HR-ALL 35例。
1.2 化疗方案 ①诱导缓解用CODPL方案：环磷酰胺(CTX)800～1 000 mg/m2，iv，第1 d；长春新碱(VCR) 1.5 mg/(m2.d)，iv，第1，8，15，22 d；柔红霉素(DNR) 40 mg/(m2.d)，iv，第1～3 d；强的松(Pred)60 mg/(m2.d)，po，第1～28 d；左旋门冬酰胺酶(L-ASP)。10 000 U/(m2.d)，第18～27 d。②巩固治疗用CAT方案：CTX用法同上；阿糖胞苷(Ara-C)200 mg/(m2.d)，iv，第1～7 d；6-硫鸟嘌呤(6-TG)。75 mg/(m2.d)，po，第1～7 d。③庇护所白血病预防采用三联鞘注(MTX 15 mg/m2，Ara-C 30～50 mg/m2，地塞米松3～5 mg)及HDMTX：诱导期每周鞘注1次，巩固及早期强化治疗期各鞘注1次，维持治疗期每3个月鞘注1次；HDMTX剂量3 000 mg/m2，持续静脉滴注24 h，用药1 h后鞘注1次，于用药结束后12 h用甲酰四氢叶酸钙解救，每10 d一疗程，共3疗程，并同步用VP方案。④早期强化治疗用EA方案和VPDL方案。EA方案：足叶乙甙(VP 16)150 mg/(m2.d)和Ara-C 300 mg/(m2.d)，iv，第1，3，8，11 d。EA方案结束后2周用VPDL方案，用法同CODPL方案(CTX未用)。⑤维持治疗用MTX+6-MP，VP，COP，Ara-C序贯疗法。⑥定期加强治疗用COAP、EA、VPDL方案，每隔4个月实施一种方案。治疗时间：SR-ALL 3.5年，HR-ALL治疗4年。
1.3 支持治疗 诱导治疗，巩固治疗，实施HDMTX疗法，早期强化治疗以及定期加强治疗均须住院治疗，并采取以下措施来保证化疗顺利完成。①消毒隔离：每天用紫外线照射病房，用施康等清洗地面，控制家属探望。患儿每天用漱口液漱口；碗筷等煮沸消毒。医护人员接触病人时用酒精棉球擦手。②感染防治：患儿常规口服庆大霉素、黄连素；无明显感染时应用新青霉素Ⅱ、先锋Ⅴ号、丁胺卡那霉素预防感染；当出现感染时，根据病情选用合适的抗生素；疑有霉菌感染时选用康唑类药物或二性霉素B治疗。造血功能严重受抑时输成份血，必要时部分患儿加用丙种球蛋白、G-CSF或GM-CSF。③输液及重要器官的保护：强烈化疗期间，每天给患儿足量的输液、碱化尿液及口服别嘌醇以防尿酸性肾衰的发生；给患儿多种维生素、能量合剂以保护心脏、肝脏等重要器官。④观察：住院期间每2～7 d查血象，诱导期每7 d检查骨髓，CR后每疗程前复查骨髓。每疗程前后查肝、肾功能，心电图，胸片及心脏超声检查，行三联鞘注时检查脑脊液常规及生化。
1.4 疗效标准 完全缓解(CR)和5年持续完全缓解(CCR)标准参照国内统一标准〔7〕。
1.5 统计方法 收住的患儿诱导治疗满2周者列入统计CR率，按上述化疗方案坚持治疗并进入维持治疗及定期加强治疗者均统计其CCR率。随访到1998年12月底，中位随访时间37(18～108)个月。5年CCR率按寿命表法统计。采用秩和检验和卡方检验进行统计分析。
2 结果
2.1 CR率 CR率96.4%(80/83)，SR-ALL和HR-ALL的CR率分别为97.9%(47/48)和94.3%(33/35)。SR-ALL和HR-ALL的CR率差异无统计学意义(P＞0.05)。获得CR所需中位时间24(16～56)d，其中88%患儿在4周内获CR。
2.2 5年CCR率 80例CR患儿中，12例患儿未再按上述方案坚持治疗。按上述方案坚持治疗的患儿68例，其中SR-ALL 39例，HR-ALL 29例。按寿命表法统计，68例患儿预期5年CCR率76.2%6.4%，SR-ALL和HR-ALL的5年CCR率分别是79.6±5.1%和72.9±8.5%。二组CCR率差异无显著性(P＞0.05)。
2.3 复发情况 坚持治疗的68例患儿中，13例复发，首次骨髓白血病、CNSL和TL复发率，分别为14.7%(10/68)，2.9%(2/68)和2.5%(1/40)。13例患儿中位复发时间在CR后13(6～50)个月。CR后第1年复发46.2%，第2年复发30.8%，第3年复发15.4%。
2.4 毒副反应及并发症 诱导期在疗程第2周，85.5%的患儿出现骨髓增生极度低下，14.5%的患儿出现骨髓增生低下。所有患儿外周血WBC＜1.0×109/L，其中＜0.5×109/L者75.5%，WBC＜1.0×109/L的持续时间8.1±4.0 d，期间83%患儿并发轻重不一的感染，19.3%并发肺炎、败血症等严重感染，3例因败血症致DIC死亡。全部患儿BPC＜20×109/L，持续＜20×109/L的时间为9.5±5.1 d，期间均有不同程度的皮肤瘀点、瘀斑，其中部分患儿同时并发鼻衄、消化道和呼吸道出血。所有患儿均有轻重不一的消化道反应及可逆性脱发。12例sGPT升高，10例ST-T段改变，1例出现尿酸性肾功能不全。获CR后，在巩固及强化治疗中，感染及出血的发生率明显减少。
3 讨论
3.1 诱导治疗 越来越多的资料表明，诱导治疗方案不但与CR率有关，而且是长期CCR的关键〔1～5〕。既往国内采用VP、COAP方案诱导治疗小儿ALL，虽然CR率＞90%，但5年CCR率＜50%；以后一些单位采用VPD、VPDL方案诱导治疗ALL，虽然CR率无明显提高，但CCR率却有了显著提高〔1，2〕。我们采用CODPL诱导方案治疗小儿ALL，在疗程第2周，绝大部分患儿出现骨髓增生极度低下，原幼淋巴细胞＜5%，提示最大限度地杀灭了白血病细胞，减少了耐药的发生，提高了CR质量，这是我们有较好远期疗效的原因之一〔3〕。
3.2 巩固治疗及早期强化治疗 当ALL患儿获CR后，体内的白血病细胞仍可能高达106～108，如不尽早巩固治疗以及早期强化治疗，白血病细胞很快增殖至复发。因此，目前都主张在CR后即应采用由多种药物组成的化疗方案进行巩固强化治疗，这样不但可以提高长期无病存活率，而且可以消除诸多危险因素对预后的影响〔1，2，4，5〕。我们的化疗方案中，患儿获CR后立即给予由多种药物组成的4个化疗方案进行巩固、强化治疗，目的是当病人获得CR后，再最大限度地杀灭残留的白血病细胞，避免治疗过程中继发性耐药的发生，这是我们远期疗效较满意的又一主要原因。
3.3 维持治疗及加强治疗 当完成CODPL、CAT、HDMTX、EA、VPDL 5个疗程的化疗后，我们即开始采用MTX+6-MP、VP、COP、Ara-C维持治疗，SR-ALL维持治疗3.5年，HR-ALL维持治疗4年，期间每隔4个月依次选用COAP、EA、VPDL定期加强治疗。这样不但能持续不断杀灭处于静止期的白血病细胞，并且可避免耐药性的产生，从而保证了较高的CCR率。
3.4 庇护所白血病的预防 患儿获得CR后，庇护所白血病的复发是影响CCR率的重要因素。化疗开始后，若不进行庇护所白血病的预防，化疗后3年内的CNSL发生率可＞50%，TL发生率可达10%～30%。既往CNSL的预防多采用鞘注加放疗，但放疗可明显影响患儿的智力和生长发育。故近年来多主张采用鞘注联合大剂量全身化疗预防CNSL和TL，并取得较好疗效〔8〕。我们化疗方案中，采用三联鞘注加HDMTX疗法预防CNSL以及TL，CNSL的发生率2.9%，TL的发生率2.5%。表明三联鞘注联合HDMTX预防CNSL及TL行之有效〔3〕。
3.5 毒副反应及并发症防治 强烈化疗最严重的毒副反应仍是感染及出血。在诱导治疗期，虽然给患儿采取了保护性隔离及预防性应用抗生素，83%的患儿仍有不同程度的感染，其中严重感染如肺炎、败血症的发生率高达19.3%，3例因败血症致DIC死亡。当病情缓解后，由于全身情况的改善及白血病细胞负荷减少，在以后的巩固和强化治疗中，感染发生率明显减少。因此我们认为，诱导治疗期诱发的粒细胞缺乏，并发严重感染仍是治疗失败的关键。在诱导治疗期，另一重要并发症为血小板减少并发出血。本组83例患儿BPC＜20×109/L，虽然多次输注血小板，但仍伴有不同程度的皮肤、粘膜出血，但无1例并发颅内出血。我们的经验为：除输注血小板外尽量使患儿保持安静，避免屏气、哭泣，减少咳嗽等对于防止颅内出血至关重要。对化疗药物的其他毒性进行严密监测，对心、肝等重要器官进行必要的药物保护，故有效地防止了其他并发症造成的死亡，提高了疗效。
参考文献
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(1999-03-16 收稿)
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