急性髓细胞白血病早期病死高危因素及高白细胞髓性白血病首次化疗策略探讨

癌症 2000年第4期第19卷 基础研究

作者：谢德荣　陈安薇　姚和瑞　张惠宜　陈岱佳　曾宪平

单位：谢德荣　姚和瑞　张惠宜　陈岱佳　曾宪平（中山医科大学孙逸仙纪念医院血液科,广东　广州　510120）；陈安薇（广州市第二人民医院血液科,广东　广州　510150）

关键词：白血病，髓细胞性，急性；早期病死；高危因素；白细胞增多；化学治疗

　　【摘要】目的：探讨急性髓细胞白血病（acutemyelogenousleukemia,AML）早期病死（earlydeath,ED）的高危因素以及高白细胞髓性白血病（hyperleukocyticacutemyelogenousleukemia,HAML）的首次化疗策略。方法：采用回顾性病例对照、多因素分析的方法对301例AML、31例HAML进行研究。结果：白细胞计数（≥100×109/L）、骨髓增生度（极度活跃）、体温（≥39℃）、血小板计数（≤20×109/L）及白血病类型（M5）等指标进入Logistic多元回归方程（P=0.0000），OR值分别约5.0、4.9、3.3、3.2和2.2；HAML的首次化疗，采用常规剂量（平均相对剂量强度≥0.5）、含蒽环类方案（DA）化疗发生ED的危险性分别为小剂量（平均相对剂量强度＜0.5）、其它方案（HA或HOAP）化疗的12倍（P="0.0346）"和7.5倍（P="0.0479）"。结论：白细胞计数（≥100×109/L）、骨髓增生度（极度活跃）、体温（≥39℃）、血小板计数（≤20×109/L）及白血病类型（M5）等5个指标为AMLED的高危因素，其中以HAML最为重要，而HAML首次化疗，采用小剂量、非蒽环类方案化疗，可能有助于降低ED率。

　　中图分类号:R733.71　文献标识码：A　文章编号：1000－467X（2000）04－0366－04

A study on risk factors of early death in patients with acute myelogenous leukemia and initial chemotherapy for hyperleukocytic acute myelogenous leukemia

XIE De-rong, CHEN An-wei, YAO He-rui, et al.

　　（Department of Oncology, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen

　　University of Medical Sciences, Guangzhou 510120, P. R. China.）

　　【Abstract】 Objective: To investigate the risk factors of early death (ED) for patients with acute myelogenous leukemia (AML). The therapy strategy for hyperleukocytic acute myelogenous leukemia (HAML) was also discussed. Methods: 301 cases of AML and 31 cases of HAML were studied, with retrospective analysis, control study, multi-factors logistic regression analysis. Results: Five factors including leukocytecount (≥ 100× 109/L), marrow cellularity (hypercellularity), body temperature (≥ 39℃ ), blood platelet count(≤ 20× 109/L) and subtype of acute leukemia(M5) enter the logistic regression equation(P=0.0000). The OR values were 5.0, 4.9, 3.3, 3.2, and 2.2, respectively. The initial chemotherapy of HAML with conventional dose (average relative dose intensity, ARDI≥ 0.5) or regiments including anthracycline antibiotics (DA), the relative risk of ED were about 12(P=0.0346) and 7.5 (P=0.0479) times as more as that with low dose chemotherapy (ARDI ＜0.5) or non-anthracycline antibiotics regiments (HA or HOAP). Conclusions:Five factors including leukocyte count (≥ 100× 109/L),marrow cellularity (hypercellularity),body temperature (≥ 39℃ ),blood platelet count(≤ 20× 109/L) and subtype of acute leukemia(M5) are the risk factors influenced ED, and the HAML is the most important. To the initial chemotherapy of HAML, treatment with low dose and no-anthracycline antibiotics regiments may decreast ED rate.

　　Key words: Leukemia, myelogenous, acute; Early death; Risk factors; Hyperleukocytosis; Chemotherapy

　　急性髓细胞白血病（AcuteMyelogenousLeukemia,AML）早期病死（EarlyDeath,ED,指确诊后未化疗或化疗开始后10天内死亡^[1])率高达15％～24％^[2～3]，其中以高白细胞急性髓细胞白血病（指外周血白细胞≥100×10⁹/L，HyperleukocyticAML,HAML）最为凶险，是进一步提高疗效的主要问题之一。本文对AMLED的高危因素及HAML的首次化疗策略进行探讨，现将结果报道如下。

　　1　临床资料与方法

　　1.1临床资料

　　对1983年1月～1997年12月共15年在本院治疗、资料完整的AML301例进行回顾性研究，临床资料见表1。同期接受化疗的HAML31例，均未行治疗性白细胞去除术，资料见表3。所有病例均有骨髓细胞形态学和组织化学检查，诊断标准参照文献^[4]。分ED组和非早期病死组（NED）进行分析研究。

　　1.2HAML首次化疗方法

　　HAML首次化疗方案分为含蒽环类抗生素方案如DA[柔红霉素DNR45mg^．(m^2．d)^－1，d_1～3、阿糖胞苷Ara－c150mg^．(m^2．d)^－1，d_1～7]，部份病例用阿霉素50mg^．(m^2．d)^－1，d_1～3或米托蒽醌8mg^．(m^2．d)^－1，d_1～3代替DNR；非含蒽环类抗生素方案如HA（三尖杉酯碱6mg/d，d_1～5，Ara－c同上）或HOAP（HA方案加长春新碱1.4mg/m²，d₁和泼尼松40～60mg/d，d_1～5）。平均相对剂量强度（Average Relative Dose Intensity，ARDI）≥0.5者称常规剂量，ARDI＜0.5者称小剂量。

　　1.3统计学方法

　　单因素分析采用χ²检验或t检验；多因素分析采用Logistic多元回归分析；所有统计均在SPSS6.0forwindow上完成，检验水准α=0.05。

　　2　结果

　　2.1早期病死的高危因素分析

　　2.1.1单因素分析:对12项指标进行单因素分析，结果见表1。可见，体温≥39℃、触诊脾脏肋下≥2cm、白细胞计数≥100×10⁹/L、血小板计数≤20×10⁹/L、骨髓增生极度活跃、白血病类型、骨髓白血病细胞≥80％等7个指标，两组差别有统计学意义，其构成比ED组高于NED组。

表1　301例急性白血病一般临床资料（例）

　　2.1.2多因素Logistic回归分析:将以上单因素分析具有统计学意义的7个指标进行多因素Logistic回归分析，有5个指标入方程，对方程进行显著性检验，χ²=123.848，df=9，P=0.0000。结果见表2。

表2　Logistic多元回归分析结果

　　结果提示白细胞≥100×10⁹/L发生ED的危险性较＜100×10⁹/L高5.0倍，同样骨髓增生极度活跃较非极度活跃、体温≥39℃较＜39℃、血小板≤20×10⁹/L较＞20×10⁹/L发生ED的危险性分别高4.9、3.3和3.2倍、各型白血病与M1比较，以M5发生ED的危险性最大，较M₁高2.2倍。

　　2.2HAML首次化疗方案、化疗剂量与ED的关系

　　2.2.1单因素分析:对ED和NED组治疗前各临床特征进行比较，结果见表3。

表3　31例HAML一般临床资料临床指标

　　从表3可见，治疗前的一般临床资料，两组差别无统计学意义，具有可比性。

　　2.2.2多因素Logistic回归分析:对首次化疗方案、化疗剂量、预防性输注血小板、口服羟基脲、水化、应用别嘌呤醇、碱化尿液等治疗因素进行多因素分析，结果仅首次化疗剂量、化疗方案两指标进入方程，对方程进行显著性检验，χ²=8.402，df=2，P=0.0150，结果见表4。

表4　HAML首次化疗与ED关系的多因素分析

　　从表4可见，常规剂量化疗较小剂量、含蒽环类方案化疗较其它方案发生ED的危险性分别高12和7.5倍，提示HAML首次化疗采用小剂量及不含蒽环类抗生素方案，可能是降低ED率的方法之一。

　　3　讨论

　　了解ED的高危因素，有利于临床估计患者的预后、及时采取措施以预防及减少ED的发生。既往研究白血病的高危因素较多，但研究ED的高危因素较少、且均采用单因素分析的方法^[1～3]。本组资料单因素分析结果，体温≥39℃、脾大、白细胞计数≥100×10⁹/L、血小板计数≤20×10⁹/L、骨髓增生极度活跃、骨髓白血病细胞≥80％及白血病类型（M₅）等可能是ED的高危因素，与文献^{[2～3,5～6]}相符。而多因素分析，仅5个指标进入回归方程（P=0.0000），提示为ED的高危因素，按危险度由大到小排列：白细胞计数≥100×10⁹/L、骨髓增生极度活跃、体温≥39℃、血小板计数≤20×10⁹/L及白血病类型（M₅）。其中以高白细胞计数最为危险，与文献^[2,3,7]报告一致。提示临床医生应高度重视HAML的处理。

　　白血病细胞过多，血液粘度升高，血流缓慢，大量的白血病细胞停滞在微循环，造成微血管阻塞，导致阻塞后血管缺氧、内皮损伤、脆性增加；白血病细胞直接浸润血管壁，使其损伤及破坏。在此基础上，强烈化疗后大量白血病细胞溶解，释放多量凝血活性物质，极易出现致命性脑出血、成人呼吸窘迫综合征及肿瘤细胞溶解综合征等合并症^{[2～3，7～9]}。可见，迅速降低体内白血病细胞负荷，同时避免过于强烈化疗导致的肿瘤细胞溶解综合征，是降低HAMLED率的关键环节之一。

　　高白细胞性急性白血病（HAL）病情凶险，ED率高达20％～54％^[7～9]，ED的高危因素包括诊断时血红蛋白≤40g/L、血小板计数≤30×10⁹/L、DIC以及中枢系统白血病，并认为颅内出血为ED的主要原因。目前尚未见HAML首次化疗与ED关系的报道。本组HAML，ED和NED组治疗前一般临床资料比较，差别无统计学意义，说明ED可能与治疗因素有关。而对治疗因素进行多因素分析，我们发现首次化疗剂量、化疗方案与ED有一定关系，常规剂量化疗发生ED的危险性约为小剂量化疗的12倍，而采用含蒽环类的方案化疗发生ED的危险性为其它方案化疗的7.5倍，提示在HAMLED的诸多高危因素中，首次化疗剂量及化疗方案也是高危因素之一。因而在没有条件行治疗性白细胞去除术的情况下，首次化疗宜采用小剂量、不含蒽环类抗生素的方案化疗，同时积极预防和处理各种并发症，有助于降低ED率，为患者接受进一步治疗（如强烈化疗、骨髓移植等）提供机会。

　　综上所述，ED的高危因素包括：白细胞计数≥100×10⁹/L、骨髓增生极度活跃、体温≥39℃、血小板计数≤20×10⁹/L及白血病类型(M₅)，其中以高白细胞计数最为危险，而HAML首次化疗采用小剂量、不含蒽环类抗生素的方案化疗，可能有助于降低ED率。

　　通讯作者:谢德荣　Tel:86－20－81332616

　　[参考文献]

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收稿日期：1999－10－14

　　修回日期：1999－11－13