女性乳腺癌的易感因素及干预性预防

肿瘤防治杂志 2000年第6期第17卷 流行病学与预防医学

作者：左文述　王磊　刘奇

单位：左文述　王磊　刘奇（济南市(250117)　山东省肿瘤防治研究院.山东省乳腺病诊断治疗技术研究推广中心）

关键词：乳腺肿瘤；易感性；高危因素；干预性预防

　　中图分类号：R737.9　　　　文献标识码：A　　　　文章编号：1009-4571(2000)06-0570-06

　　在欧美国家，女性乳腺癌是仅次于肺癌的第二大死因。在美国，1973～1976年每年有10万人患乳腺癌，每年有3万人死于该病。1990年全年约有15万新发病例，有4.4万人死亡。1997年全美国新检出乳腺癌181 600例，年内死于乳腺癌的病人数达44 190人^［1］。在20世纪末的美国，如果妇女能够活到90岁的预期年龄，有1/8的妇女将患乳腺癌。预计在2000年，新诊断的乳腺癌患者为182 800例，因乳腺癌死亡人数将为40 800人^［2］。英国每年发病率增加1%～2%，每年有15 000人以上死于乳腺癌^［3］。研究乳腺癌的易感因素，进行有地放矢的干预性预防及早期发现和有效的治疗是降低乳腺癌死亡率的措施之一。

　　1　易感因素

　　1.1　年龄因素

　　对一般人群，乳腺癌的发病率与死亡率的危险性随年龄的增大而增加，50岁妇女随后10年诊断乳腺癌的危险性是1/40；70岁的妇女是1/25；而如果妇女活到90岁，则乳腺癌的发病率是1/8。65岁以上的妇女，随后的10年因乳腺癌死亡者上升为1%。但因老年妇女，死于其他原因逐步增加，因此普查使乳腺癌的诊断率提高，但对死亡率的影响没有意义(表1)^［4，5］。

表1　不同年龄组死亡的危险性(因乳腺癌死亡及所有死因)

　　1.2　家族史与个体易感性

　　有乳腺癌家族史的妇女患乳腺癌的危险性增加。初步确定因有 BRCA1 (breast cancer 1)有害基因突变而有高度危险性的家族，乳腺癌的易感性属于遗传形式者占45%，BRCA2 突变不如BRCA1突变常见，百分率也较低。文献报告携带 BRCA1或BRCA2基因的妇女，终生患乳腺癌的危险性差异较大，为56%^［6］和80%～85%^［8］。这种差异可能是研究的人群选择及突变评价的标准有差异所致^［8］，Struewing等^［6］研究的人群是经自我选择认为有相关家族史的志愿者，研究的结果危险性是56%。

　　携带变异的 BRCA1或BRCA2 基因妇女的乳腺癌发病年龄比其他妇女乳腺癌的发病年龄低。癌基因的临床-基础研究(clinic-based study)发现，仅在16%的有乳腺癌和/或卵巢癌遗传倾向的妇女有 BRCA1 基因突变。既有乳腺癌又有卵巢癌家族史的妇女检出有害基因突变率(40%)比仅有乳腺癌而无卵巢癌家族史的妇女(7%)高^［6～11］。

　　在一般人群，有害的 BRCA1 突变率是1/800，在Ashkenazi Jewish 家系观察到 BRCA1和 BRCA2 的几种突变频率较高，包括 BRCA1的 185 delAG和 5382 insC和BRCA2的6174 delT。对5 000例以上Ashkenazi Jewish家系个体研究观察发现，上述3种突变的发生率是2.3%，这些人终生发生乳腺癌的危险性是56%，发生卵巢癌和前列腺癌的危险性是16%^［6］。

　　除 BRCA 基因外，携带异常的失调性毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia,AT)基因的妇女患乳腺癌的危险性增加，但这些妇女低年龄(诊断时的年龄≤40岁)发生乳腺癌的危险性是否增加尚不清楚^［12］。

　　1.3　对侧乳腺的癌病史

　　乳腺癌是一种可以多中心和双侧发生的疾病。一侧乳腺癌患者对侧乳腺患原发乳腺癌的年危性大约1%^［13］。如果患者确诊时年龄小于 55 岁或者其病理类型为小叶癌，该危险性上升为1.5%^［14］。

　　1.4　内源性雌激素水平变化的相关因素

　　大量的研究提示，患乳腺癌的妇女内源性雌激素水平比正常妇女高。闭经年龄、初产年龄和初潮年龄是与乳腺癌危险性相关的因素。初潮年龄≤11岁比≥14岁的妇女，乳腺癌的危险性增加20%^［15］。生育的危险因素仅与在没有乳腺癌家族史的妇女中表现出相关性^［16］。哺乳有降低乳腺癌发生的作用^［17］。

　　早产、终止妊娠(包括流产)与随后乳腺癌发生危险性的关系的研究结论不一致，有的研究结论认为流产与乳腺癌的关系只是一个表像的观察^［17］。丹麦采用队列研究(cohort design study)研究了1935～1978年丹麦育龄妇女诱导流产与乳腺癌的关系，没有发现流产与乳腺癌的发生有相关性^［18］。

　　分娩后有短暂的增加乳腺癌发生的危险性，但分娩的远期效应是降低乳腺癌的危险性。分娩降低乳腺癌发生的危险性的效应与分娩时的年龄有关。有研究的结果显示，20岁以前经历第1次妊娠分娩(full-term pregnancy)过程者，比未生育(nulliparous)或≥35岁经历第1次分娩过程的妇女乳腺癌发生的危险性降低1/2^［19］。

　　1.5　暴露于电离辐射

　　通过对患结核病多次接受胸部X线透照及因痤疮、癣、胸腺肥大、产后乳腺炎或Hodgkin's病而接受放射治疗人群的研究证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性^［20］，乳腺癌的危险性与接受辐射时的年龄呈负相关。与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1%。由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据，实际上这只是理论上推测。

　　有研究提示，高剂量(对于乳腺 40 Gy是中等剂量)照射颈和或胸部治疗10～16岁Hodgkin's病患者有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁Hodgkin's病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35%。与放疗相关的乳腺癌大多数(85%～100%)是发生在照射野内或照射野的边缘^{［21，22］}。

　　对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论。

　　1.6　环境因素

　　职业因素、环境因素或化学暴露对乳腺癌危险性影响的研究受一定的限制，尽管有些研究提示有机氯化物，如某些氯化物的杀虫剂可能与乳腺癌危险性的增加有关^［23］，而一些病例对照研究没有证实其相关性^［24］。某些氯化物具有弱的雌激素样活性可能是影响乳腺癌危险性的因素，因此，美国分别在 1972，1977年禁止生产应用二氯二苯三氯乙(dichloro-diphenyl-trichloroethane,DDT)和多氯联二苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)。

　　1.7　生活方式

　　低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如，有研究报告，食用脂肪的量与绝经后雌激素水平有直接的关系^［25］。然而，通过多种流行病学研究方法(case-control,case-control and cohort,pooled analysis)进行研究，其结论是低脂饮食对乳腺癌预防的意义尚未真正确定^［26］。

　　影响激素状况的其他生活方式可以影响乳腺癌的危险性，如锻炼(阻止排卵周期)^［27］、绝经后体重增加^［28］和吸烟(对芳香化酶的抑制作用)^［29］。挪威一项对25 000名妇女的前瞻性研究表明，每周从事重体力劳动或进行锻炼时间≥4 h的妇女乳腺癌的危险性降低，在绝经前妇女、体重正常或稍低于正常体重的妇女降低的更为突出^［30］。

　　病例对照研究提示，酒精的消费可增加乳腺癌的危险性，RR是1.3～1.6(95% CI是1.1～2.0)^［31］。但并非全部的前瞻性研究结果有如此相似的结论。

　　微量元素的摄入对乳腺癌的危险性也有一定的影响。病例对照研究摄入β-胡萝卜素对乳腺癌的发生有保护作用^［32］，但另一项研究在39 876例妇女中，β-胡萝卜素与安慰剂对2年内乳腺癌发病率的影响没有差异^［33］。

　　1.8　外源性雌激素

　　许多研究表明，口服避孕药(oral contraceptive,OC)与年轻妇女的乳腺癌危险性增加有关。病例对照研究比较了 12 年或更长时间服用 OC 者，乳腺癌的危险性略有增加，相对危险性(odds ratio,OD)是1.4(95% CI是0.8～2.4)，没有统计学差异^［34］。

　　用雌激素作替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)增加乳腺癌发生的危险性，在用药5、10、15年后，乳腺癌的发生率分别增加2‰，6‰，12‰^［35］。HRT乳腺癌的相对危险性RR在有无家族史的妇女中无明显差异。基于两组病例对照研究资料，雌孕激素联合应用的 HRT 比单用雌激素治疗的 HRT(ERT)的乳腺癌的危险性大^{［35，36］}。其中的一项研究表明，联合应用 HRT 与不应用者比较，多变量综合OR(multivariate adjusted odds ratio)是1.24(95% CI是1.07～1.45)；雌孕激素序贯治疗(OR=1.38～1.35)的危险性高，但无统计学差异；该研究还表明，ERT乳腺癌的危险性仅在用药≥15年才有统计学意义，当在进行病期分析时，仅与原位癌有关，而与浸润癌无关^［36］。HRT 对乳腺癌发生率的影响可被其全面降低应用者的死亡率所抵消。HRT妇女的乳腺癌诊断时体积较小，有较好的生物学特性，这可能是这类病人的肿瘤本身具有良好的生物学特性或是由于对这类人群加强了监测有关^{［37，38］}。

　　1.9　其他危险因素

　　其他危险因素包括：①先前乳腺病史，如增生性乳腺病(重度非典型增生)^{［39，40］}、囊肿^［41］、先前活检的瘢痕^［42］；②钼靶摄影检查异常，如某些类型的微小钙化^［43］；③放射检查为致密性乳腺^［44］。

　　乳腺癌的发病率与死亡率也与文化背景、种族及人种(race,ethnicity)、社会经济状况等有关。黑人比白人乳腺癌的发病率低，但黑人妇女的乳腺癌诊断时的病期较白人晚，预后差。1986～1993年，黑人与白人的乳腺癌患者相比，局限期病变(localized disease)是49%对60%。对于该类病变，两者的5年生存率分别是89%和97%；对有淋巴结转移的区域性病变(regional disease)分别有61%和77%；对于有远处转移的病例(distant disease)分别是21%和16%。相似的预后差异也表现在西班牙族妇女。对于这一现象的解释，认为与社会经济状况、受教育的水平、普查开展的状况及治疗水平有关^{［45，46］}。

　　2　干预性预防

　　2.1　乳房自我检查

　　在一般的人群中，乳房自我检查(breast self-examination,BSE)的价值尚无定论。我国上海正在进行的一项 BSE 的随机研究得出了初步结论^［47］。与对照组相比，BSE 组乳腺癌 5 年死亡率未见减低，也未见确诊的乳腺癌的病期有改变。尚无直接关于 BRCA1或 BRCA2 高危突变携带妇女、BRCA2 突变携带男性或有患乳腺癌的遗传危险性的妇女 BSE 的前瞻性研究的结论。

　　2.2　临床乳房检查

　　在一般的人群中，进行健康临床乳房检查(clinical breast examination,EBE)是乳腺癌普查方法的补充。大约10%的无症状乳腺癌可以单纯通过 CBE 发现^［48］。尚无有直接关于 BRCA1或 BRCA2高危突变携带妇女、BRCA2 突变携带男性或有患乳腺癌的遗传危险性的妇女 CBE 的前瞻性研究的结论。癌症遗传学研究联盟(the Cancer Genetics Studies Consortium)召集的特别工作组得出的结论是，“与自我检查一样，EBE 可能在有早期乳腺癌遗传危险性的妇女中有特别重要的作用”。他们推荐，携带 BRCA1或 BRCA2 高危突变的妇女在25～35岁开始每年或每半年进行临床查体^［49］。

　　2.3　钼靶摄影检查

　　在一般的人群中，对50～59岁的妇女定期进行乳腺钼靶摄片可以降低25%到30%乳腺癌的死亡率。40～49岁起进行乳腺钼靶摄片检查者，自普查起 15 年降低乳腺癌死亡率17%。大于28 000 例妇女的队列研究资料表明，乳腺钼靶摄片在年轻妇女中敏感性低。在该研究中，30～49岁一级亲属中患有乳腺癌的妇女的钼靶摄片的敏感性最低。对于这些妇女，钼靶摄片可以发现69%第1次钼靶摄片后13个月确诊的乳腺癌。与之相比，50岁以下没有家族史的妇女中钼靶摄片的敏感性为88%(P=0.08)。对于≥50岁的妇女，13个月时的敏感行为93%^［50］。钼靶摄片的阳性预测值随年龄增高，在老年妇女和有家族乳腺癌病史的妇女中最高，阳性预测值增高可能是因为乳腺癌发病率增高、更高的敏感性和/或更高的特异性^［51］。没有关于 BRCA1或 BRCA2 高危突变携带妇女、BRCA2 突变携带男性或有患乳腺癌的遗传危险性的妇女接受钼靶摄影普查的相对受益或相对危险性研究资料。癌症遗传学研究联盟召集的特别工作组推荐 BRCA1或 BRCA2 高危突变携带者“从25～35岁起，每年接受钼靶摄片检查。钼靶摄片尽可能在同一医疗单位完成，并与以前的钼靶片比较”^［49］。

　　2.4　卵巢切除

　　在一般的人群中，切除卵巢者乳腺癌的危险性降低75%，降低的程度与切除卵巢时的体型(parity)、体重及年龄有关。年轻、瘦小体型(tyin)及未育的妇女受益最大。一侧卵巢切除也降低乳腺癌的发病率，但没有双侧切除的意义明显^［52］。尽管在有乳腺/卵巢癌家族史并已知有 BRCA1 突变的妇女行预防性卵巢切除，即使在术后应用激素替代疗法，预防性乳房切除也明显降低之后乳腺癌的发生率(调整危险度为0.53，CI=0.33～0.84)^［53］，但这种干预性预防的方法是难令人接受的。

　　2.5　预防性乳房切除

　　预防性乳房切除术作为预防性措施的研究表明，皮下乳房切除只能切除90%～95%的乳腺组织，全乳或单纯乳房切除切除了乳头-乳晕复合体(nipple-areolar complex)，与皮下乳房切除术相比提高了切除率，但是两种方法通常都会残留乳腺组织^［54］。在一般人群，进行了以上两种手术后患乳腺癌的危险性尚未确立。尚无前瞻性的资料表明预防性乳房切除对遗传易感性乳腺癌有无益处。Klijn等^［55］研究报道了他们对28 名 BRCA1或 BRCA2高危突变携带者和 22 名来自提示有遗传性乳腺癌高危易感性的家庭但尚未确定有癌的妇女进行了双侧或对侧预防性乳房切除术。发现有 3 例(6%)实际上已患有乳腺癌，预防性乳房切除术后未发现原发性乳腺癌。Hartmann等^［56］对Mayo Clinic 预防性乳房切除 30 年的研究结果进行了回顾性分析，行预防性乳房切除的妇女按照家族史分为中度危险组(n=425)和高度危险组(n=214)。中度危险组的预期患病人数通过 Gail 模型预测，高度危险组预期患病人数通过其姐妹中患乳腺癌的人数预测，按照模型预测，行预防性乳房切除的 425 名中度危险妇女中患病人数估计为 37.4，214高度危险组妇女的预期患病人数估计为 30.0～52.9。有高度乳腺癌危险因素的妇女乳腺癌的发病率比预期值降低90%～94%；有中度乳腺癌危险因素的妇女乳腺癌的死亡率降低了100%。尽管如此，实际上很少有妇女选择这种预防方法。据调查，有家族史的乳腺癌高危妇女中不到10%的妇女选择这种预防方法^［57］。这种治疗方法的选择与对乳腺癌的焦虑程度有显著相关性。

　　2.6　药物干预性预防

　　fenretinide是维生素 A 的类似物，临床前期研究有降低乳腺癌变的作用。Ⅲ期临床研究是评价 fenretini 5年的干预效果，2 972名30～70岁外科切除的Ⅰ期乳腺癌或 DCIS 的妇女，随机分为接受 fenretinide治疗(200 mg/d×5年)和不予治疗两组，在中位观察97个月时，两组对侧乳腺癌(P=0.642)或同侧乳腺癌(P=0.177)的发生率无差异；但发现fenretinide治疗与月经状况有关(P=0.045)。对绝经前妇女可能有益，绝经前妇女对侧乳腺癌调整危险率(adjusted hazard ratio,adjusted HR)是0.66(95% CI是0.41～1.07)，同侧乳腺癌的调整HR是0.65(95% CI是0.46～1.92)；而绝经后的妇女，对侧乳腺癌的调整 HR 是1.32(95% CI是0.82～2.15)，同侧乳腺癌的调整 HR是1.19(95% CI是0.57～1.89)。fenretinide治疗组与对照组的癌远处转移率、其他器官肿瘤的发生率和所有死亡原因均无统计学差异^［58］。

　　选择性的雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)用于乳腺癌的干预性预防研究最多的是三苯氧胺。三苯氧胺辅助治疗的研究表明，三苯氧胺通过抑制卵巢功能调节乳腺细胞生长因子(breast cell growth factors)的合成^［59］或改变内分泌激素环境^［60］。初步研究的结论是，三苯氧胺作为乳腺癌的干预性是有益的，可使乳腺癌的发病率降低49%，在中位随访 4 年，13 388名实验者中，服用安慰剂者发生浸润性乳腺癌 154 例，非浸润性乳腺癌 59 例；服用三苯氧胺者发生浸润及非浸润性乳腺癌分别为 85 及 31 例。服用三苯氧胺组的另一益处是骨折发生率降低，服用三苯氧胺组 47 例发生骨折，而服用安慰剂组是 71 例。同时在≥50岁组，子宫内膜癌及血栓事件的发生率升高，服用三苯氧胺组发生了 33 例子宫内膜癌及 99 例脉管栓塞事件而服用安慰剂组仅发生了 14 例子宫内膜癌及 70 例脉管栓塞事件。由于三苯氧胺的这种复杂的临床效应，应用三苯氧胺进行干预性预防应考虑危险/效益比^{［61～63］}。英国和意大利的研究没有发现三苯氧胺对乳腺癌的发生有保护作用^{［63，64］}。与美国的研究结果的差异可能是由于两者选择的研究对象和研究方案的设计与美国有所不同。英国的2 471 名研究对象是受试者有大于 80%的携带乳腺癌易感基因的机会。在接近 6 年的中位随访三苯氧胺对乳腺癌没有保护作用(RR=1.06)。意大利的 5 408名研究对象为接受了子宫切除，被称为“低-正常危险”(low-to-normal risk)妇女，其中18%有一级或姑姨(first-degree relatives or aunts)有乳腺癌的家族史。中位随访接近 4 年，没有发现三苯氧胺对乳腺癌的保护作用。亚组分析显示，对试验期间接受 HRT 治疗的人群有保护作用。

　　raloxifene hydrocholride是三苯氧胺的类似物，其对乳腺和子宫内膜组织发挥抗雌激素作用，对骨、脂质代谢及血凝系统则发挥雌激素样作用^［65］。1994～1998年美国和欧洲180个临床中心的7 705绝经后患骨质疏松症患者进行为双盲随机试验，中位随访 40 个月，发生浸润性乳腺癌的危险性降低了 76%，受试者发生 56 例确诊 54 例乳腺癌，服用安慰剂组及 raloxifene组浸润性癌各发生了 27 和13 例，RR=0.24(95% CI 是0.13～0.44)；DCIS安慰剂及 raloxifene组各发生了 5 和7 例。raloxifene组总的(浸润及非浸润)乳腺癌发生的相对危险性是0.35(95% CI是0.21～0.58)。Raloxifene的毒副作用与三苯氧胺相似，有潮红及血栓事件发生。可诱发糖尿病和使糖尿病患者的病情恶化是其另一副作用。没有子宫内膜癌的危险^［66］。

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收稿日期：2000-10-01　修回日期：2000-11-15