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高三尖杉酯碱的临床药物动力学及其在急性白血病化疗中的意义

高三尖杉酯碱的临床药物动力学及其在急性白血病化疗中的意义

中国肿瘤临床 2000年第3期第27卷 论 著

作者:杨铭 杨纯正 马建国 卞寿庚 薛艳萍

单位:杨铭(中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 天津市 300020);杨纯正(中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 天津市 300020);马建国(中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 天津市 300020);卞寿庚(中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 天津市 300020);薛艳萍(中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 天津市 300020)

关键词:高三尖杉酯碱;急性白血病;药物动力学

  摘要 目的:对42例使用高三尖杉酯碱的急性白血病患者进行了临床药物动力学的研究,探索血药浓度及代谢动力学过程与疗效的关系。方法:应用HPLC测定患者血清中高三尖杉酯碱的血药浓度。结果:高三尖杉酯碱在体内为二房室分布,药代动力学在不同个体间差异显著,与化疗疗效有关的参数是K12/K21,有效和无效组间差异非常显著,单独给药与联合用药组药代参数无显著差异。结论:分析表明K12/K21与疗效呈负相关(P<0.01)。

  Pharmacokinetics of Homoharringtonine and Its Significance in

  Chemotherapy of Acute Leukemia

Yang Ming Yang Chunzheng Ma Jianguo

  (Institute of Hematology, CAMS and PUMC, Tianjin)

  Abstract Aim: To study the clinical pharmacokinetics of Homoharringtonine (HHT)in chemotherapy of acute leukemia (AL),Methods: The content of HHT in 42 cases of AL were determined. The correlation of potency and drug concentration in plasma and pharmacokinetic parameters were studied.Results:The distributive model of HHT in vivo was of two-compartment. The pharmacokinetics in different patients were significantly different.The parameter K12/K21 related to the chemotherapeutic efficacy and with very significant difference between effective and non-effective groups. There was no significant difference between single-drug group and the drugs-combination group.Conclusion:The results suggest that parameter K12/K21 correlates negatively with the potency of HHT.

  Key Words  Homoharringtonine Acute leukemia Pharmacokinetics

  高三尖杉酯碱(Homoharringtonine,HHT)系从粗榧属植物的总生物碱中分离出的一种生物碱,是我国研制成功的高效抗肿瘤药。临床证明对急性粒细胞白血病,急性单核细胞白血病,红系白血病等,各种急性非淋巴性白血病及慢性粒细胞白血病均有较好疗效[1,2],但其具有极强的细胞毒性,亦可导致心脏毒性及骨髓抑制,限制了化疗剂量的增加[3~6]。我们对其血药浓度进行了检测,并且将药代参数与疗效的关系进行了研究,现将结果报道如下。

  1 材料与方法

  1.1 仪器及材料

  1.1.1 仪器 高效液相色谱仪(HPLC):包括Waters 510泵,486紫外可见光检测器,U6K进样阀;色谱柱:Nova-Pak C18,柱长3.9mm×150mm,填料为4μm球形;PC800色谱工作站;平头微量进样器:Hamliton 100μl;溶解过滤器:Millipore 1L;溶剂过滤膜:Millipore 0.5μm HM;真空泵:Waters 694;HBI减压涡漩震荡仪(以上仪器产地均为美国);离心机:LB-50B(北京医用离心机厂)。

  1.1.2 试剂 标准物:HHT,HT均由中国医学科学院药物研究所实验药厂购得。溶剂:甲醇为色谱纯;二氯甲烷,甲酸氨,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠为国产分析纯;水由Millipore超纯水器生产。

  1.1.3 病例 42例均为急性白血病临床患者,男34例,女8例;年龄16~49岁。急性淋巴细胞白血病(ALL)16例,急性非淋巴细胞白血病(ANLL)26例。

  1.2 方法

  1.2.1 分离,提取及测定 将全血2000rpm离心10分钟,取10ml圆底具塞试管,取1ml上层血清加入试管中,加入200ng内标物(HT)及0.5ml的生理盐水(NS)混匀,用0.5ml的PBS(pH=9.4)调pH值,用3ml二氯甲烷重复提取两次,合并两次的下层有机相,减压涡漩震荡蒸干,取100μl流动相溶解进样。

  分析柱:Nova-Pak C18,3.9mm×150mm,4μm。检测波长:230nm。流速:1.0ml/分钟。柱温:室温。流动相:甲酸氨(0.1moL/L)和甲醇2∶1(V/V)混合,混匀后用过滤膜滤过脱气。

  1.2.2 给药高三尖杉酯碱静脉输注4mg/次/日,葡萄糖400ml稀释,60~90分钟输完,5~6天为一疗程。由于高三尖杉酯碱一般与其它化疗药物联合用药,先输HHT然后再输柔红霉素、阿霉素等其它药物。

  1.2.3 取血样的时间 于HHT给药第一天输注后的0’、5’、15’、30’、60’、90’、150’、240’、360’、540’,分别取静脉全血3ml,放置于玻璃试管中,立即提取,如不能做到则离心后取血清,放置在4℃冰箱,如提取后不能立即测定,应放入-20℃冰箱中干燥保存,要尽快测定。

  1.2.4 药代参数的计算 在PC800色谱工作站中设置好参数,得出HHT及HT的血清标准物的峰高。以HHT和HT峰高的比值为纵坐标,以血药浓度为横坐标,计算HHT给药第一天输注不同时间点的血药浓度,药—时曲线按二室开方模型计算药代参数。

  1.2.5 药物动力学与疗效相关性分析 将高三尖杉酯碱的二房室药代参数及K12/K21与疗效进行多元相关分析,并计算缓解组与无效组之间的差异。

  2 结果

  2.1 高三尖杉酯碱的临床药代动力学

  高三尖杉酯碱在体内为二房室分布,药代动力学在不同个体间差异显著(表1)。

表1 高三尖杉酯碱的药代参数

  A  B   T1/2 K12 K21   CL
参 数           K12/K21
  (ng/ml) (ng/ml) (min) (L/min) (L/min)   (ml/min)
平 均 222.7 157.5 193.9 0.18 0.18 1.66 421
标准差 128.5 87.5 79.9 0.21 0.08 1.83 464
最小值 10.7 1.3 52.2 0.03 0.02 0.05 23.3
最大值 697.6 380.2 427.8 0.76 1 7.83 636.9

  (n=41)因有1例患者,P170、mdrl及增敏等有关检测均为阳性,表明该患者耐药,未加入本项统计2.2 化疗效果与药代动力学的关系

  A、B为分布相与消除相的0时血药浓度,T1/2为消除相半衰期,K12,K21为周边 (2)及中央室(1)的转运参数,CL为清除速率

  与化疗疗效有关的参数是K12/K21,有效和无效组间差异非常显著(P<0.01),见表2。

表2 药代参数和疗效的相关性

参 数 平均值 相关系数 NR组平均值 CR组平均值
K12/K21 1.89 0.91 2.6 1.52

  (n=41)因1例患者,P170、mdrl及增敏等有关检测均为阳性,表明该患者耐药,未加入本项统计2.3 完全缓解与无效组之间的关系

  通过对42例急性白血病患者的化疗疗效与K12/K21的比较分析,我们发现当K12/K21小于2时化疗预后则完全缓解(n=25),当K12/K21大于2.5时化疗预后无效(n=12)。无效组中有1例K12/K21为1005,我们又做了一系列有关耐药方面的检查,发现该患者耐药。在2~2.5的交叉区有5例,但倾向于无效(3/5),缓解的2例患者其AUC值接近完全缓解组的平均值,仍有区别的,但病例较少,统计学上无意义。1例患者K12/K21等于1260,未缓解。经查,该患者为一耐药病例,但由于只有1例,无法进行统计。

  我们对不同给药方式中单独给药及联合用药以及不同分型中ALL、ANLL分别进行药物动力学分析,将药代参数作比较,结果显示:单独给药与联合用药组的药代参数无显著差异(P>0.05)。在对ALL和ANLL病例之间分析比较也未发现规律。

  3 讨论

  通过对急性白血病患者HHT用药后的血药浓度监测,分析药代参数,为了临床应用简便我们引入了K12/K21这个参数,并找到当K12/K21小于2时化疗预后则完全缓解,当K12/K21大于2.5时化疗预后无效这一规律,但因大部分病例为联合用药,且病型有异,各类型病例较少,故只能提取其共有因素进行统计分析,但仍在一定程度上反映了其药物代谢的特点,可为急性白血病的个体化给药提供依据。

  基金项目:本文课题受中国医学院项目基金资助

  参考文献:

  1,徐承雄,韩,锐.高三尖杉酯碱对体外培养L1210细胞的杀伤作用.中国药理学报,1989;10(6);546

  2,徐承雄,韩 锐,郭哲,等.三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱对体外培育肿瘤细胞集落形成率的影响.中国医学科学院学报,1987;9(1):18

  3,Legha SS,Keating I,Picket S,et al.Phase 1 Clinical investigation of Homoharringtonine.Cancer Treat Rep, 1984;68(9):1085

  4,Ajani JA,Dimery I,Chawla SP,et al.Phase II Studies of Homo-harringtonine in patients with advanced malignant melanoma:Sarcoma and head and neck,breast and colorectal carcinomas.Cancer Treat Rep,1986;70(3):375

  5,NiramoL S.,Kaeterine Lu,Dimery I.et al.Clinical pharmacology of Homoharringtonine. Cancer Treat.Rep.1986;70(20):1430

  6,Han Jui and John Roboz.quantitation of harringtonine and homo-haringtone in seram by high performance liquid chromatography.J Chromotog,1982;233(10)203

收稿日期:1999-01-28


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