乳腺癌与Bcl-2

肿瘤防治杂志 2000年第4期第17卷 综述与讲座

作者：李世宽

单位：李世宽(青岛大学医学院附属医院普外科　青岛市　266003)

关键词：乳腺肿瘤；Bcl-2；癌基因；细胞凋亡

　　中图分类号：R737.9　　文献标识码：A

　　文章编号：1009-4571(2000)04-0412-03

　　近年来，人们逐渐认识到肿瘤发生不能单一以细胞生长的失控来解释，它还可以由生长抑制的丧失、程序性细胞死亡(细胞凋亡)的异常和免疫监视的变化引起。Bcl-2是第一个被发现的细胞凋亡抑制基因，Bcl-2细胞凋亡调控过程中起着关键作用。对Bcl-2在乳腺癌中表达的研究提示，Bcl-2可能成为评估乳腺癌预后的新指标。

　　1　Bcl-2的分子结构

　　1984年Tsujimoto等^［1］从人类滤泡性淋巴细胞瘤中t(14；18)染色体易位的断裂点克隆到Bcl-2基因。在此易位中，Bcl-2基因在正常的18q21易位到14q32与免疫球蛋白重链(IgH)并列形成头尾结构，这一异常融合导致淋巴瘤细胞中Bcl-2基因的转录激活和蛋白产物过度表达。

　　Bcl-2基因产物由两个外显子编码，5端外显子由一50 kb内含子与第二个外显子分开，后者含有一段很长的3端非翻译区，因此，Bcl-2开放阅读框架的大部分位于5端外显子内。根据cDNA推测，Bcl-2编码Bcl-2-α和Bcl-2-β两种蛋白，但仅前者在细胞和组织内被发现。Bcl-2蛋白是一种跨膜蛋白，含有239个氨基酸，分子量约26 kD，其羧基端附近具有19个疏水氨基酸区域^［2］。Bcl-2亲膜能力归根于它的氨基酸疏水链^［3］。

　　2　Bcl-2与乳腺癌

　　Bcl-2与ER和PR：乳腺癌切除后标本的雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)免疫组织化学测定，在大多数医院已成常规。因为ER(+)和PR(+)者复发率低、预后较好，对内分泌治疗的效果颇佳；所以ER和PR对评估预后、指导治疗具有很大的价值。近年来，不少学者研究发现Bcl-2与ER和PR具有高度的相关性。42.7%～90.8%乳腺癌标本中可以不同程度地检测出Bcl-2蛋白^［4～8］，提示Bcl-2在乳腺癌的发生和发展中可能起着重要作用。凡是联合检测Bcl-2与激素受体的作者都证实Bcl-2与ER和PR存在着显著的正相关关系^［5～15］，即大多数Bcl-2阳性者ER和PR也阳性，换句话说，大多数ER和PR阳性者Bcl-2也阳性。这一结果支持了在一些肿瘤中Bcl-2活性可能受性激素调控的假说，也解释了为何Bcl-2阳性者具有良好的预后。

　　3　Bcl-2与乳腺癌临床病理参数

　　乳腺癌根据组织学类型可分为导管癌、小叶癌和特异性癌，Joensuu等^［4］报道的174例乳腺癌中，小叶型Bcl-2阳性率(80%)明显高于导管型(37%)，Doglioni等^［12］也得出类似结论。也有报道二者之间差异无显著性^［7，9］。

　　Bcl-2在分化好的乳腺癌中呈现较高的表达率，而在分化差的肿瘤中表达很低或缺失^{［4～7，11～17］}，即Bcl-2表达与组织学分级呈负相关。仅有少数报道Bcl-2与肿瘤分化程度无关^［9，10］。

　　尽管有报道显示Bcl-2表达与肿瘤大小负相关^［6，13］，但多数报道与之无关^{［4，7，9］}，或者与TNM分级无关^{［10，16］}。由于淋巴结转移受原发灶大小或病程及病理类型等诸多因素的影响，淋巴结阳性病人并未表现出具有统计学意义的Bcl-2高表达。Sierra等^［12］选择直径≤2 cm的肿瘤进行研究后发现，Bcl-2蛋白在T₁N₁的表达率(72.3%)明显高于T₁N₀(45.7%)，并且，Bcl-2阳性组淋巴结转移的机会比Bcl-2阴性组高出3.6倍，而Bcl-2与PR联合表达却能消弱Bcl-2对淋巴结转移的影响。另外，Joensuu等^［4］的研究还显示，Bcl-2表达与有丝分裂指数、低的细胞增殖率和DNA非整倍体等正相关。

　　Bcl-2与ER和PR的关系表明，性激素可能是Bcl-2的调控因素之一，而妇女随年龄变化，特别是绝经后性激素会有所改变，这是否会对乳腺癌Bcl-2表达造成影响呢?目前尚无统一结论。部分研究的答案是否定的^［7，9］，Joensuu等^［4］和Hurlimann等^［11］的研究却提示，＞54岁的病人Bcl-2阳性率比≤54岁者高。

　　4　Bcl-2与乳腺癌的其他癌基因

　　p53不仅具有细胞分裂的阻滞功能，同时也是细胞凋亡的促进基因^［18］。Bcl-2与p53之间是否具有拮抗作用，不少学者对此进行了研究。Gorczyca等^［19］报道，在59例乳腺癌中，Bcl-2+/p53-者31例，Bcl-2+/p52-者14例，同时，反映细胞增殖情况的Ki67在Bcl-2阳性者中计分较少，统计结果显示，乳腺癌中Bcl-2与p53存在负相关关系，并且Bcl-2的表达与细胞增殖程度与细胞增殖程度负相关。Hurlimann等^［13］和Doglioni等^［16］也有类似报道。若将肿瘤按组织学分级对比，Bcl-2+/p53-在Ⅰ、Ⅱ级较普遍，而Bcl-2-/p53+在Ⅲ级更常见。在原位癌，所有小叶原位癌均呈Bcl-2+/p53-表达；67%的导管原位癌(DCIS)Bcl-2阳性，24%的p53阳性，Bcl-2+/p53-模式见于67%的DCIS^［17］。

　　最近，Bcl-2家族另一些基因逐渐引起大家的重视。Bax在分化差的DCIS占优势，Bcl-2在分化好的DCIS和I级浸润性小叶癌占优势，揭示Bax蛋白表达与侵袭性大的肿瘤有关^［20］。Alex Hsu等^［21］对多株体外培养的人类乳腺癌细胞系研究发现，ER阴性者比阳性者表达较高水平的Bcl-X_L和较低水平的Bcl-2，各型均不表达Bcl-X_s。

　　EGFR(表皮生长因子受体)基因又称c-erbB-1或HER-1基因，多在ER和PR阴性乳腺癌中表达，与乳腺癌病人预后负相关。有研究显示，Bcl-2在乳腺癌中的表达与EGFR负相关^［9，16］。

　　5　Bcl-2与乳腺癌预后

　　乳腺癌预后要受多种因素影响，如肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移状态、激素受体水平、核分级和细胞增殖率等等。近年来，对癌基因的深入研究发现，p21^ras、int-2、c-myc、p53、c-erbB-2等均与乳腺癌预后密切相关。Bcl-2与各种预后指标(临床病理参数和癌基因)之是的相关关系，揭示Bcl-2能够成为一种新的预后指标。

　　Joensuu等^［4］进行的生存率调查中，Bcl-2蛋白表达中～强者5年和10年生存率可达69%和24%，明显高于表达弱阳性和阴性的46%和33%。Hurlimann等^［11］发现，浸润性导管癌病人生存期超过5年，可能与Bcl-2阳性表达有关。vanSlooten等^［6］也发现，淋巴结阴性乳腺癌中，表达高水平Bcl-2的病人，具有较好的缓解期和总生存率，但是在多变量分析模型中，它们并无统计学意义。Hellemans等^［10］则发现，在腋窝淋巴结阴性浸润性导管癌中，Bcl-2表达对缓解期和总生存率没有预告价值；而在腋窝淋巴结阳性病人中，多变量分析后显示，Bcl-2表达缺失与复发时间缩短总生存率降低具有独立的相关关系。

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收稿日期：2000-02-04

修回日期：2000-04-08