高剂量表阿霉素治疗进展期和晚期乳腺癌

中华肿瘤杂志 1998年第6期第0卷 临床研究

作者：冯继锋　郑秀立　戴爱娣　吴剑秋

单位：210009 南京市，江苏省肿瘤防治研究所 江苏省肿瘤医院内科

　　关键词： 乳腺肿瘤/药物疗法；表阿霉素/治疗应用；环磷酰胺/治疗应用；氟脲嘧啶/治疗应用

　　【摘要】　目的　评价高剂量表阿霉素(HD-EPI)合并环磷酰胺(CTX)、氟脲嘧啶(5-Fu)治疗进展期和晚期乳腺癌的安全性和有效性。方法　对32例可评价的Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者静脉给予CTX 600 mg/m²、EPI 90 mg/m²～110 mg/m²、5-Fu 900 mg/m²，每21天重复。并与30例非同期低剂量组比较(EPI为50 mg/m²)。结果　高剂量组的总有效率为71.9%，完全缓解率为12.5%，明显高于低剂量组(56.7%和6.7%)；初治的有效率(80.0%)略高于复治者(68.2%)。全组中位缓解期7.4个月，中位生存期12.5个月。白细胞减少为主要的毒副反应，发生率为89.5%(68/76)，Ⅲ、Ⅳ度分别为27.6%和18.4%；胃肠道毒性为轻、中度，未见明显的心肝肾毒性。结论　HD-EPI+CTX+5-Fu方案治疗晚期乳腺癌安全有效，可在临床进一步试用。

　　 A clinical report of high-dose epirubicin combined with cyclophosphamide and fluorouracil for advanced breast cancer　　Feng jifeng, Zheng Xiuli, Dai Aidi, et al. Department of Medical Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009

　　【Abstract】　Objective　To evaluate safety and efficacy of high-dose epirubicin combined with cyclophosphamide and fluorouracil for advanced breast cancer. Methods Thirty two cases with stageⅢ and Ⅳ breast cancer were treated with epirubicin (EPI) 90～110 mg/m², cyclophosphamide(CTX) 600 mg/m² and 5-fluorouracil (5-Fu) 900 mg/m² every 21 days. The therapeutic effect was compared with that in patients treated with low-dose EPI( 50 mg/m²). Results The response rate (RR) in patients treated with high-dose EPI was 71.9% (CR=4, PR=19) which was significantly better than that in the low-dose EPI-treated patients (CR=2, PR=5). The therapeutic effect was slightly better in patients initially diagnosed than in patients in recurrence (RR: 80% vs 68.2%) the median remission and surriving peroid was 7.4 months and 12.5 months, respectively. The major side effect was leukopenia. Mild to moderate GI tract side effects were obsevved. There was no significant cardiotoxicity. Conclusion　High-dose EPI combined with cTX, 5-Fu is a safe and effective regimen for patients with advanced breast cancer worthy of further clinical trial.

　　　【Subject words】　Breast neoplasms/drug therapy　　Epirubicin/therapeutic use　　Cyclophosphamide/therapeutic use　　Fluorouracil/therapeutic use

　　 　　蒽环类药物(阿霉素、表阿霉素)是目前治疗晚期乳腺癌最有效的药物之一。临床前期研究表明，蒽环类药物的抗癌活性呈明显的量效关系。但是，有关蒽环类药物量效关系的临床结果仍然存在异议^［1］。我科于1996年4月～1997年12月间，应用高剂量表阿霉素(HD-EPI)合并环磷酰胺(CTX)、氟脲嘧啶(5-Fu)治疗晚期乳腺癌，以评价高剂量表阿霉素治疗恶性肿瘤的安全性及对乳腺癌的有效性。

材料与方法

　　1.病例选择：入组标准为年龄在18～70岁间，病理学确诊为乳腺癌，且TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，有可测量的病灶，体力状况≤Ⅱ级(ECOG)， 血白细胞≥4.0×10⁹/L，血小板≥80×10⁹/L。患者本人同意参加本临床试验。排除标准是4周内接受过放化疗，左心功能(LVEF)＜50%(心动超声波测定)，有器质性的心脏病史，伴有脑部恶性转移灶(无症状者除外)，试验阶段使用方案以外的化疗，哺乳和妊娠期妇女。

　　2.病例情况：共有35例病理确诊的局部进展期和转移性乳腺癌患者顺序登记进入HD-EPI+CTX+5-Fu治疗组，其中32例完成两周期或两周期以上的治疗，3例患者因经济原因自动退出。对照组采用我科1993年1月～1997年12月间收治的30例晚期乳腺癌患者。两组的特点见表1。

　　3.治疗方法：治疗组：CTX 600 mg/m²第1天，静注；EPI 90～110 mg/m²第1，2天静注；5-Fu 900 mg/m²第1，8天静滴。如果白细胞≥4.0×10⁹/L，血小板≥80×10⁹/L，每3周重复治疗；如果治疗后出现Ⅳ度中性粒细胞减少性发热，药物剂量可减少25%。非同期治疗的晚期乳腺癌化疗方案(对照组)，除EPI为50 mg/m²第1天静注外，CTX、5-Fu的剂量和用法与治疗组相同。

表1　两组患者的一般情况

　　4.辅助治疗：可使用Ondanstron或Granistron与地塞米松等结合防治化疗引起的恶心呕吐。可使用G-CSF预防和治疗白细胞减少。

　　5.疗效及毒性评价：每例患者至少接受两个周期的化疗，根据1981年WHO制定的疗效标准(CR、PR、SD、PD)和毒性分级标准(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，进行有效性和安全性的评价。缓解期为自开始CR或PR起至复发或转移的时间，生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。

结果

　　治疗组的总有效率为71.9%(23/32)，与对照组相比有统计学差异(表2)。治疗组中，初治10例，其中CR 3例，PR 5例，SD 2例，有效率80.0%(8/10)。复治22例中，CR 1例，PR 14例，SD 2例，PD 5例，有效率68.2%(15/22)。按转移部位评价，20例淋巴结转移者中，CR 3例，PR 13例，SD 4例。14例皮肤转移者中，CR 1例，PR 8例，SD 2例，PD 3例。9例骨转移者中，PR 2例，SD 7例。7例乳房转移者中，CR 1例，PR 4例，SD 2例。11例肺转移者中，PR 4例，SD 3例，PD 4例。中位缓解期7.4个月(2～11个月)，中位生存期12.5个月。

表2　两组患者的疗效比较

注：P＜0.05

　　32例患者共接受76个周期的化疗，主要以血液学毒性为主。贫血的发生率为72.4%(55/76)，其中Ⅲ、Ⅳ度贫血占13.2%；白细胞减少的发生率为89.5%(68/76)，与对照组比较，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少显著增多(表3)；血小板减少的发生率为42.1%(32/76　)，Ⅱ、Ⅲ度各占12.5%，Ⅳ度未出现。其他的毒性反应为Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐，有5例患者出现Ⅳ级呕吐，有6例患者治疗后心电图出现部分T波改变，但左心射血分数(LVEF)与疗前比较下降值＜15%，患者没有明显的胸闷、胸痛、心悸等症状；大部分的患者都有Ⅱ～Ⅲ度脱发。

表3　两组患者治疗后白细胞减少程度比较

注：(　)内为百分数，P＜0.05

讨论

　　Hryniuk在80年代初发现，乳腺癌无论是转移病例还是术后辅助化疗的病例，在单位时间内，较大剂量化疗药物方案能产生较好的有效率和较长的生存期。随后，又有一些回顾性研究证实了剂量和剂量强度的重要性。目前，随机性临床研究结果尚无统一的结论，肯定剂量和剂量强度与疗效的关系^［1］。

　　与阿霉素相比，EPI在等分子剂量时，与其有相似的抗癌活性，而心脏、骨髓及胃肠道毒性较低。因此，提高EPI的剂量对研究蒽环类药物的量效关系是可行的。据文献报道^［2～5］，EPI剂量增加25%～70%是安全的，剂量在达到75 mg/m²～90 mg/m²时，每3周给药，对乳腺癌的有效率可达25%～50%，如与CTX和，(或)5-Fu合用，有效率可达50%～75%。1989年Neri等^［6］报道用EPI 120 mg/m²，每3周给药治疗复治性晚期乳腺癌有效率为69%，且在一线治疗失败、二次缓解机会较少的情况下，高剂量EPI是有效且可耐受的治疗晚期乳腺癌的方法。Bezwoda等^［5］于1990年报道了用高剂量EPI治疗难治性晚期乳腺癌(包括含阿霉素方案治疗无效者)的结果，有效率达72%，他们认为，既往反复化疗并对常规剂量蒽环类药物无效的患者可能对高剂量EPI(120mg/m²左右)有效，尽管血液毒性较明显，但持续时间短暂，患者可耐受。

　　本组在提高EPI剂量的同时，维持CTX和5-Fu的常规剂量及按常规的间歇期重复给药，实际上增加了剂量强度。结果显示，与非同期低剂量组相比，HD-EPI+CTX+5-Fu可明显提高晚期乳腺癌患者的总有效率和完全缓解率。但与文献报道相比，本组CR率偏低，缓解期和生存期未见明显延长，可能与本组病例病期偏晚、复治病例多、治疗周期数少有关。然而，从本组32例患者的疗效上看，似乎该方案对初治患者及有淋巴结、乳房和皮肤转移的患者疗效较佳^［7，8］。

　　限制高剂量蒽环类药物临床应用的主要因素是血液学毒性。本组患者表现为明显的白细胞减少，按周期数计，发生率高达89.5%，其中Ⅲ、Ⅳ级分别为27.6%和18.4%，略高于文献报道。但是，Ⅲ、Ⅳ级白细胞减少的患者经过积极的治疗(G-CSF、成分输血、抗感染治疗等)，一般7天左右白细胞和中性粒细胞就可恢复正常。本组尚未发生由于粒细胞缺乏引起的严重感染。

　　心脏毒性是限制蒽环类药物累积剂量的重要毒性反应，本组未发生明显的心功能减退。由于使用强力止吐药物，本组化疗中的胃肠道副作用多数表现为Ⅰ～Ⅱ级的恶心呕吐。

　　本研究结果显示，高剂量表阿霉素合并环磷酰胺、氟脲嘧啶治疗晚期乳腺癌的疗效较为确切，毒性尚能耐受，如加强预防白细胞减少的措施(在合适的时间给予足够剂量、足够天数的G-CSF等)，该方案则更加安全可行，值得临床进一步试用。

参考文献

　　1　Henderson IC, Hayes DF, Gelman R. Dose response in the treatment of breast cancer: a critical review. J Clin Oncol, 1988, 6: 1501-1515.

　　2　Jain K, Casper ES, Geller NL, et al. A prospective randomised comparision of epirubicin and doxorubicin in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol, 1985, 3: 818-826.

　　3　Brambilla C, Rossi A, Bonfante V, et al. Phase Ⅱ study of doxorubicin versus epirubicin in advanced breast cancer. Cancer Treat Rep, 1986,70:261-266.

　　4　Perez DJ, Harvey VJ, Robinson BA, et al. A randomized comparison of single-agent doxorubicin and epirubicin as first-line cytotoxic therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol, 1991,9:2148-2152.

　　5　Bezwoda WR, Dansey R, Seymour L. High-dose 4′-epiadriamycin for treatment of breast cancer refractory to standard dose anthracycline chemotherapy; achievement of second resposes. Oncology, 1990,47:4-8.

　　6　Neri B, Pacini P, Bartalucci S, et al. Epirubicin high-dose therapy in advanced breast cancer: Preliminary clinical data. Int J Clin Pharmacol Ther toxicol, 1989,27:388-391.

　　7　冯继锋,郑秀立,吴罕莉,等．表阿霉素联合方案治疗78例恶性肿瘤患者的临床观察.癌症,1996,15:446-448.

　　8　冯继锋,郑秀立,吴罕莉,等．含表阿霉素方案治疗58例伴心电图异常恶性肿瘤患者的临床研究.实用癌症杂志,1996,11:108-110.

(收稿：1998-03-17　　修回：1998-05-31)