甲孕酮合并化疗改善晚期肺癌患者的生活质量

中国肿瘤临床 2000年第2期第27卷 论著

作者：白羽　刘叙仪　吴梅娜　方健

单位：白羽（北京医科大学临床肿瘤学院 北京市100037 现在北京医科大学第一医院 北京市100034）；刘叙仪（北京医科大学临床肿瘤学院 北京市100037）；吴梅娜（北京医科大学临床肿瘤学院 北京市100037）；方健（北京医科大学临床肿瘤学院 北京市100037）

关键词：生活质量；晚期肺癌；化疗；甲孕酮

　　摘要　目的：观察患者服用甲孕酮后改善化疗所致的厌食、体重下降、ECOG下降、骨髓抑制及胃肠道反应的作用，同时观察甲孕酮对晚期癌症的止痛作用及促进蛋白同化作用。方法：130例接受化疗的晚期肺癌患者，采用单盲随机分成单用化疗组及化疗＋甲孕酮组。结果：在化疗＋甲孕酮组治疗的160个周期中有43.1％食量增加；45％体重增长；平均每周期体重增加0.74±1.56kg；血浆白蛋白升高1.2±2.9g/L；88.1％疼痛减轻及28.1％ECOG改善。化疗的毒副作用按WHO抗癌药物急性毒性分级标准，出现Ⅱ度以上的白细胞下降33.8％、血红蛋白下降15.6％及胃肠道反应18.1％，平均恢复时间分别为6.4±4.6天、5.3±4.1天及1.89±1.2天。以上各项指标与单用化疗组相比均有显著性差异。结论：甲孕酮如能正确合理地用于晚期癌症的治疗，可以全面改善化疗期癌症患者的生活质量。

Combination Chemotherapy with Medroxyprogesterone Acetate to Improve Quality of Life in Patients with Advanced Lung Cancer

Bai Yu Liu Xuyi Wu Meina et al (Cancer Institute and Hospital of Beijing Medical University, Beijing )

　　 Abstract Objective: To investigate the effect of medroxyprogesterone acetate (MPA) on anorexia, weight loss, decreasing life quality, myelosuppression as well as nausea and vomiting caused by chemotherapy, also observe the effect of alleviating cancerous pain and promote albumin assimilation.Methods: One hundred－ thirty patients with advanced lung cancer treated with chemotherapy (CT) were divided randomly into two groups: chemotherapy alone and chemotherapy plus MPA. Results: The results showed that the patients who were given 160 cycles of MPA plus CT had increasing food intake (43.13％ ), weight gain (45％ ) with every cycle 0.74± 1.56kg, blood albumin rose to 1.2± 2.9g/L in average, ECOG improvement in 28.1％ as well as cancerous pain abatement in 88.1％ . According to the WHO criteria of side effect of chemotherapy, there were Grade Ⅱ or more leukopenia (WBC decreased 33.8％ ), hemoglobin decreased 15.6％ and gastro－ intestinal reaction18.1％ . The mean recovery times were 6.4± 4.6 days, 5.3± 4.1 days and 1.89± 1.2 days respectively. As compared with the CT alone group, statistical differences were significant.Conclusion: Reasonable use of MPA can be able to improve the life quality of patients with advanced lung cancer in chemotherapy.

　　Key Words　Quality of life Advanced lung cancer Chemotherapy Medroxyprogesterone acetate

　　营养不良和进行性体重减轻是癌症晚期常见的并发症。而化疗的毒副作用又可使此症加重，是影响患者生活质量的一个重要因素。降低化疗的毒副作用，提高晚期癌症患者化疗期的生活质量是目前肿瘤临床研究的一个重要方面。80年代后期，国内外许多随机研究证实孕激素的衍生物—甲孕酮和甲地孕酮不仅对激素依赖性肿瘤有抑制作用，还可改善晚期肿瘤患者的厌食和恶病质^[1]，降低化疗的毒副反应，提高生活质量。现将我科近年来临床随机观察结果报告如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例选择及分组

　　1995年10月至1998年3月收治的130例晚期肺癌患者，全部病例均经病理组织学诊断。男73例，女57例；中位年龄56.5岁(16～75岁)。其中小细胞肺癌(SCLC)42例，非小细胞肺癌(NSCLC)88例；Ⅲ期31例，Ⅳ期99例，详见表1。入组标准：1)入组时未接受激素类药物治疗；2)无高血压、糖尿病和血栓病史；3)未接受肠内外高营养治疗(包括输血及蛋白类生物制剂)；4)肝肾功能及血常规正常。根据患者入院的先后，采用单盲随机分成化疗＋甲孕酮组(甲孕酮组)及单用化疗组(对照组)。甲孕酮组于化疗开始服用甲孕酮及阿期匹林共14天，对照组每周期化疗及一般对症支持治疗。

表1　130例晚期肺癌患者疗前病例资料

　　1.2　用药方法

　　SCLC：CTX＋THP＋5－FU或CBP＋VP－16＋VDS；NSCLC：PDD＋MMC＋5－FU或PDD＋VP－16＋IFO。于每周期化疗前60分钟静脉予康泉3mg止吐治疗。甲孕酮500mg，口服，每日2次，连用14天，并用肠溶阿斯匹林40mg，口服，每日2次，连用14天，以预防深部静脉血栓形成。

　　1.3　观察指标

　　观察治疗前后进食量及体重(kg)的改变，分为增加、无变化、减少；血浆白蛋白及血红血白的增加和减少；根据患者主诉疼痛分级法(VRS)判断疼痛有无改善。疼痛分级(VRS):0度无痛；Ⅰ度：轻度疼痛，可耐受，不影响睡眠，可正常生活；Ⅱ度：中度疼痛，疼痛明显，睡眠受干扰，需用一般性止痛、镇静、安眠药；Ⅲ度：重度疼痛，疼痛剧烈，伴有植物神经功能紊乱，睡眠严重受干扰，需用麻醉性药物。疗效分为显效、有效及无效。显效：疼痛减轻Ⅱ度以上者；有效：疼痛减轻Ⅰ度者；无效：疼痛未减轻或加重。按ECOG标准观察体力状况；按WHO急性毒性分级标准观察化疗药物的毒副反应，包括骨髓抑制和胃肠道反应及其恢复时间，肝、肾功能损害；观察与甲孕酮有关的不良反应，如水肿、血糖升高、阴道出血及深部静脉血栓形成等。疗前及疗中每周测1次体重，并记录每日进食量。每周至少查血常规2次及肝肾功能、血浆白蛋白及血糖1次。

　　1.4　统计学方法

　　以修正χ²及t检验方法进行统计学分析。

　　2　结果

　　2.1　食量及体重

　　全组130例患者均可分析。对照组68例，共化疗190周期，6.3％(12/190周期)食量增加；23.2％(44/190周期)体重增加，每周期平均增加－0.76±1.84kg。甲孕酮组62组，共化疗160周期，43.1％(69/160周期)食量增加；45％(72/160周期)体重增加，每周期平均增加0.74±1.56kg。两组比较有显著性差异(P＜0.000 1及P＜0.001),见表2.

表2　化疗与化疗合并甲孕酮治疗后进食量及体重的变化

　　注：表中％是以周期计算的％

　　2.2　血浆白蛋白及血红蛋白

　　比较了两组患者在化疗期间服用甲孕酮对血浆白蛋白及血红蛋白的影响。对照组平均每周期血浆白蛋白增加－2.0±3.38g/L，血红蛋白增加－10.0±12.4g/L；甲孕酮组平均每周期血浆白蛋白增加1.2±2.9g/L，血红蛋白增加－2.5±11.6g/L。两组比较有显著性差异(P＜0.001及P＜0.000 1),见表3.

表3　化疗与化疗合并甲孕酮治疗后血浆白蛋白及血红蛋白变化的比较

　　2.3　ECOG

　　对照组化疗后8.4％(16/190周期)ECOG改善，甲孕酮组28.1％(45/160周期)ECOG改善，两组比较有显著性差异(P＜0.001)，见表4。

表4　化疗与化疗合并甲孕酮治疗后ECOG变化的比较

　　注：改善＋无变化与加重比P＜0.001

　　2.4　疼痛

　　对照组190个化疗周期中65个周期疗前患者有不同程度的癌痛，疗后10.8％(7/65周期)显效，56.9(37/65周期)有效，32.3％(21/65周期)无效，总有效率67.7％(44/65周期)；甲孕酮组160个化疗周期中42个周期疗前患者有不同程度的癌痛，疗后31％(13/42周期)显效，57.1％(24/42周期)有效，11.9％(5/42周期)无效，总有效率88.1％(37/42周期)。两组比较有显著性差异(P＜0.05)，见表5。

表5　化疗与化疗合并甲孕酮治疗后患者疼痛变化的比较

　　注：显效＋有效与无效比P＜0.05平均恢复天数

　　2.5　骨髓抑制

　　观察甲孕酮对化疗所致骨髓抑制的影响。对照组73.7％(140/190周期)出现血红蛋白下降，Ⅱ度以上39％(74/190周期)，平均恢复时间10.4±9.6天；甲孕酮组50％(80/160周期)，出现血红蛋白下降，Ⅱ度以上15。6％(25/160周期)，平均恢复时间5.3±4.1天，两组比较均有显著性差异(P＜0.001)。对照组41.5％(82/190周期)出现Ⅱ度以上白细胞下降，平均恢复时间8.32±6.9天；甲孕酮组33.7％(54/160周期)出现Ⅱ度以上白细胞下降，平均恢复时间6.4±4.6天，两组比较有显著性差异(P＜0.05)。比较两组血小板下降的发生率及平均恢复时间均无显著性差异0.05)。见表6。

表6　化疗与化疗合并甲孕酮对骨髓抑制及消化道反应的影响的比较

　　2.6　胃肠道反应

　　恶心、呕吐是化疗后常见的胃肠道毒性反应，观察到对照组64.7％(123/190周期)出现胃肠道反应，Ⅱ度以上者37.9％(72/190周期)，平均恢复时间2.44±1.4天。甲孕酮组40％(64/160周期)出现胃肠道反应，Ⅱ度以上18.1％(29/160周期)，平均恢复时间1.89±1.2天，两组比较有显著性差异(P＜0.001)，见表6。

　　2.7　甲孕酮的不良反应

　　甲孕酮组62例患者中，10例(16.1％)轻度可凹性水肿，服用利尿剂后消失；9例(7.2％)出现血糖轻度增高；6.5％出现WHOⅣ度肝功能损害，停药予保肝治疗后恢复正常；肾功能损害两组比较无统计学意义；29例女性患者中，3例(10.3％)在停药时有阴道出血。2例发生深部静脉血栓形成，其中1例经治疗后缓解，1例因活动后下肢深静脉血栓脱落发生急性肺梗塞死亡。

　　3　讨论

　　食欲不振、体重减轻、体力下降、低蛋白血症和癌性疼痛是影响晚期癌症患者生活质量的主要因素。化疗是晚期癌症的主要治疗方法，而化疗引起的骨髓抑制及胃肠道反应进一步降低了患者的生活质量，为化疗之障碍。甲孕酮作为一种人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，近十年来临床研究表明，大剂量甲孕酮对非激素敏感性肿瘤不仅能改善食欲和增加体重，促进蛋白同化，还能减轻癌痛，降低化疗药物对骨髓及胃肠道的毒副作用，全面提高化疗期癌症患者的生活质量^[2]及对化疗的耐受性^[3]。

　　本文结果表明：化疗并用甲孕酮后患者的食欲和体重、血浆白蛋白、疼痛减轻及体力分级都有统计学意义，证实甲孕酮确有改善食欲、增加体重、促进蛋白同化^[4]和提高生活质量的作用。Hamburger等^[5]在组织培养中证明MA(甲地孕酮)可将3T3小鼠纤维母细胞克隆L1细胞诱导分化成脂肪细胞，这可能部分地解释孕酮类激素增加体重的作用。文献报道大剂量甲孕酮可使播散性肿瘤患者的慢性疼痛减轻，而这些疼痛不能被常规止痛药物所控制。Pannuti等^[6]认为，甲孕酮治疗头2周对癌症止痛率为89％，而非激素敏感性肿瘤骨转移疼痛的止痛率也可达43％左右。本文观察到甲孕酮组中，癌痛减轻的总有效率为88.1％，较对照组有明显改善，这与文献报道相一致。用甲孕酮后患者常有自我良好的感觉，精神状态改善，开始不久即止痛，而与肿瘤是否缩小无关，因此甲孕酮的止痛作用并不依赖于抗癌效果，其缓解癌痛的机理有待于进一步研究。

　　本文结果表明，大剂量口服甲孕酮治疗还能降低化疗的不良反应，尤其是与骨髓抑制及胃肠道反应有关的毒副作用。在甲孕酮组治疗中，WHOⅡ度以上的白细胞减少症、血红蛋白下降(贫血)及呕吐的发生率和恢复时间明显低于对照组，说明甲孕酮对骨髓及胃肠道具有一定的保护作用^[7]，可以减轻化疗所致的骨髓抑制，与5－羟色胺受体拮抗剂合用可以减轻化疗药物引起的胃肠道反应，并缩短恢复时间。关于甲孕酮对化疗药物骨髓毒性保护作用的机制，目前仍在进一步的研究中。Kleeberg等^[8]认为大剂量甲孕酮抑制多能前体细胞的分裂活动和分化成相应细胞的过程，使这些细胞处于静止的GO期，因而保护了分化中的粒细胞及红细胞的前体细胞，避免细胞毒药物的杀细胞作用。因此化疗合用甲孕酮可以改善晚期癌症患者对化疗药物毒副作用的顾虑，易于患者接受及耐受最佳剂量的化疗。

　　服用甲孕酮的62例患者中有2例发生深部静脉血栓，其中1例因急性肺梗塞死亡，故在甲孕酮的临床应用中，应进一步研究寻找更合理的剂量及给药方法，既保证疗效，又减轻其毒副作用。

　　综上所述，癌症相关的食欲不振等恶病质综合征和化疗的毒副作用是影响晚期癌症患者化疗期生活质量的重要因素。与以往单纯的使用肠道内外高营养和其它对症支持治疗以改善晚期肿瘤患者营养状态及化疗的毒副反应的治疗方法相比较，甲孕酮不仅能刺激食欲、增加体重、促进蛋白同化、减轻癌痛、改善体力及精神状态，而且对骨髓及胃肠道有保护作用，可以减轻化疗药物所致的骨髓抑制及消化道反应。因此，甲孕酮如能正确合理地用于中晚期癌症的治疗，不但对激素敏感的肿瘤有抗癌作用，还能全面改善化疗期癌症患者的生活质量。

(李梦兰校对)

　　参考文献

　　1，Splinter TA.Cachexia and cancer,a clinician′ s view. Ann Oncol,1992;3(Suppl 3):525～ 7

　　2，刘叙仪,方建,李金亭.甲孕酮合并化疗改善肺癌病人的生活质量.中国新药杂志,1994;3(2):25～ 7

　　3，Beller E,Tattersall M,Lumley T,et al. Improved quality of life with megestrol acetate in patients with endocrine in sensitive advanced cancer. Ann Oncol,1997;8(3):277～ 83

　　4，Lelli G,Angelelli B,Giambiasi ME,et al.The anabolic effect of high dose medroxyprogesterone acetate in oncology. Pharmacol Res Commun,1983;15(6):561～ 8

　　5 Hamburger AW,Parnes H,Goclon GB,et al. Megestrol acetate included differentiation of 3T3－ L1 adipocytes in vitro. Semin Oncol,1988;15(2,Suppl 1):76～ 8

　　6 Pannuti F,Camaggi C,Strocchi E. High doses of MPA in oncology problems,doubts and certainties.1998;1(Suppl 1):31～ 44

　　7 Wils JA.Myeloprotective effect of high dose. MPA Chemotherapia,1988;7(1):60～ 2

　　8 Kleeberg UR,Schneider P.Medroxyprogesterone acetate in the treatment of metastasizing breast cancer. J Cancer Res,1986;10(2):104～ 6

1999－05－26收稿

　　1999－08－16修回