肺癌化疗现状与进展

齐鲁肿瘤杂志 1998年第3期第5卷 专题笔谈

作者：王奇璐

单位：北京市(100021)中国医学科学院肿瘤研究所内科

　　在世界范围内，肺部的发病率在逐年增长，在发达国家，占男性恶性肿瘤的第一位，在女性占第2、3位；在我国京、津、沪等大城市，肺癌的发病率已居恶性肿瘤的第一位，所以肺癌已成为严重威胁人类健康的疾病。

　　肺癌因其组织学表现及生物学行为不同，分为小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，后者包括鳞癌、腺癌、大细胞未分化癌、细支气管肺泡癌（或将此型归纳入腺癌内）。此外，不可忽略的是混合型，如SCLC与NSCLC的混合，NSCLC内各型的混合如腺鳞癌等，文献报道可高达30％～70％，所以在治疗中要给予充分重视。

　　小细胞肺癌（SCLC）：SCLC约占肺癌的20％，是属于早期血行播散的肿瘤之一，由于其发展较快，TNM分期对临床指导意义不大，因之多采用美国退伍全军人医院提出的分期，即局限期、广泛期，比较实用。

　　SCLC在不断的在进展，在认识到其生物学行为后，对局限期病例，化疗、放疗及巩固化疗后，5年生存率的国际水平仅为20％，为了探索提高疗后生存期，近20年来，探索“手术参与”的策略，即全身化疗加/减放疗达CR或近PR者，选择病例行手术切除，切除的目的是去掉残存的癌细胞、耐药的癌细胞、有混合成分的化疗不每感的NSCLC细胞等，以后再巩固化疗,文献报道如此处理的SCLC病人，疗后5年生存率可提高达35％，个别报道达50％，所以“手术参与”是有益的。

　　1　SCLC的综合治疗原则

　　1.1凡已确诊为SCLC的患者，首选化疗全身治疗。

　　1.1.1　局限期　化疗3周期-放疗-化疗3周期（巩固）-化疗三周期（巩固）-化疗三周期（巩固）。

　　在首程化疗后加减放疗时，选择病例手术切除。

　　1.1.2　广泛期　以全身化疗为主，必须要时选择病例加放疗。

　　1.1.3　周边型　术前不能确诊为SCLC者，在根治手术切除术后，常规巩固化疗三疗程，具体为化疗三周期化疗三周期化疗3周期。

　　1.1.4　在骨髓移植（多用身体骨髓移植）或外周血干细胞移植下或加用集落刺激因子（GM-CSF或G-CSF）的支持治疗下，强烈化疗加减放疗,有可能提高SCLC的治疗率。

　　1.1.5　目前观点，不顷向作预防性颅脑放射治疗。

　　除以上治疗外，可选择病例加用中医药（以辨证为主）及生物治疗。

　　1.1.6　SCLC的化疗

　　由于SCLC特有的生物学行为，且对化疗敏感，所以化疗全身治疗很重要。而化疗药物的进展，药物不断增多，更为治疗SCLC提供了有利条件，许多化疗药如环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、长春花硷（VLB）、长春新碱（VCR）、氮芥（HN2）、足叶乙甙（VP16）及其口服胶囊、蒽环类药、卡铂（CBP）等，其单药的近期有效率均在40％以上，新药如紫杉醇、去甲长春花硷等，治疗SCLC的疗效也较好。目前多用联合化疗,使CR+PR率高达70％以上，如医科院肿瘤医院孙燕、殷蔚伯等（1989）报道，用COMVP方案治疗SCLC106例，取得CR10.5％，CR+PR率70.5％，该方案毒性可耐受，且价格便宜。国外文献报道用ECHO（VP16、CTX、ADM、VCR）方案治疗初治SCLC病人，有效率约75％。根据Goldi-Goldman假说（1979），为提高疗效，减少耐药，而使用两组互不交叉耐药的方案，交替使用，此方法最先用于霍奇金病，如MOPP与ABVD方案交替，继之又用于非霍奇金病，后又用于SCLC，医科院肿瘤医院张湘茹等报道(1994)，用CE-CAP方案交替，治疗SCLC122例，结果CR+PR率81.1%，高于COMVP的近期有效率。紫杉醇与铂类及G-CSF联用治疗SCLC的有效率有报道在33%～68%之间。用NVB联合化疗治疗SCLC资料少，医科院肿瘤医院内科曾治疗数例有效。

　　1.1.6　常用化疗方案：

　　2　非小细胞肺癌(NSCLC)，该类型约占肺癌的80%，分期普遍使用TNM分期。由于其生物学行为，该类肿瘤对放疗或化疗不甚敏感或不敏感，所以一经确诊，首选手术切除治疗，术后再根据情况予以补充治疗。对于可能手术切除困难的Ⅱ、Ⅲ_A期病例，术前化疗或放疗，等肿瘤缩小后再手术。而病人出现咳嗽、咳血痰等症状来门诊诊治的病例，其切除率仅30%左右，切除术后5年生存率约在25%～40%，其中Ⅰ期切除术后5年生存率50%～70%，Ⅱ期30%，Ⅲ期15%。一方面切除率低，另一方面即使切除，术后复发、转移的机率也高，所以对于NSCLC，需手术、放疗、化疗等综合治疗，才有可能改善生活质量，提高生存率。

　　2.1　NSCLC的化疗适应症：凡术前可能切除困难的、术后有潜在的复发转移倾向的、术后出现复发转移的、病期晚已失去手术切除机会的，均为NSCLC的化疗适应症。

　　化疗药多通过静脉给药，有的药为口服，也有部分病例选择支气管动脉灌注给药。

　　由于化疗的进展及有效化疗药物的增多，提高了NSCLC化疗的近期有效率，但达到CR的病例不多，使其治疗率受到影响。但近年来，综观文献报道，已在逐渐改变对转移性NSCLC化疗不能延长生存期的状况，而出现部分病例通过化疗可适当延长生存期，因之化疗在NSCLC的综合治疗中，已成为不可缺少的手段。

　　单一化疗药治疗NSCLC的CR+PR＞15%的有DDP、VP16、MMC、IFO、长春硷类(NVB、VDS)，其余如新药紫杉醇类、Gemcitabine、CPT-11等皆能取得好疗效。

　　DDP的抗瘤谱广，尤其对一些化疗不敏感的肿瘤有效，故在治疗NSCLC中占有重要地位，目前常用的MVP(MMC、VDS、DDP)方案治疗NSCLC近期疗效为30%～35%左右；其与NVB或紫杉醇等药联合应用，(尤其是NVB+DDP)取得颇高的有效率，文献报道，在50%～30%之间，成为目前治疗NSCLC最有效的联合化疗方案，当然DDP的毒性不容忽视，如肾毒性及胃肠道反应等，但近年来注意到水化、利尿及有效止吐药的问世，使病人可耐受此药。

　　2.2　联合化疗方案：

　　3　治疗肺癌的新药介绍

　　3.1去甲长春花硷(Navelbine、Vinovelbine、NVB、异长春花硷、诺维本)

　　该药为半合成长春花生物硷，与VCR、VLB、VDS同属一类，主要作用于微管蛋白，使其解聚，导致纺缍体破坏和细胞死亡。实验表明其抗瘤谱广、活性高，其主要在肝内代谢与清除，由粪便排出，占40%，少量以原形由尿排出。

　　临床主要用于NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等。临床试用在NSCLC患者，单一用药之CR+PR率在31%～37%；NVB与DDP联合用药，使疗效明显提高，在35%～57%间，也提高了病人生存率。因NVB与VDS有不完全交叉耐药反应，即用VDS无效的患者，改用NVB，仍可取得28%的有效率。NVB的最大耐受量为30mg/m²，而低于20mg/m²则减效或无效，因之常用25mg/m²/周，用生理盐水100～150ml稀释，快速静脉滴入，后即用生理盐水500ml继续点滴，以冲洗血管，第1.8天每21天为一周期，因对组织有刺激，慎勿漏出血管外!

　　NVB的不良反应有静脉炎、骨髓抑制，其中粒细胞减少是剂量限制性毒性、周围神经毒性，其余有、恶心呕吐等。

　　紫杉醇(Paclitaxel、紫素、taxol、泰素)

　　属植物药，是一种抗微管药，其作用机制与长春生物硷等之抗微管作用不同，紫杉醇主要是使微管聚合，抑制其解聚，并使其稳定，以达到破坏肿瘤细胞生长的目的。紫杉醇对细胞增殖周期中的G₂、M期的细胞敏感，属于细胞周期特异性药。其主要对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌、泌尿生殖系统癌、恶性淋巴瘤等有效。

　　紫杉醇也表现出剂量强度与疗效成正比的关系，如135mg/m²、175mg/m²、200mg/m²则有效率分别为24%、41%、64%。有放疗增敏作用。

　　用于治疗NSCLC紫杉醇单药有效率在21%～24%之间，如果将其剂量加大至210mg/m²，则有效率也增加至36%。治疗中可见到少数达CR患者。

　　紫杉醇与DDP联合用药，治疗NSCLC，其有效率在35%～40%间；卡铂+紫杉醇与G-CSF联用，有报道可取得56％的有效率，表明紫杉醇与铂类药物联合应用，是治疗NSCLC的较好方案，此外再与放疗综合治疗，有效率可高达75%。

　　紫杉醇单药给药剂量为135～200mg/m²溶于5%葡萄糖或5%葡萄糖盐水500ml中，点滴3～4小时(第1天)，每3周重复；如果为联合用药则紫杉醇用135～117mg/m²。为对抗紫杉醇所导致的过敏反应，在用紫杉醇前12小时，服地噻米松10～20mg，用紫杉醇前6小时，再服10～20mg，用紫杉醇前30-60分钟，用苯海拉明50mg肌注或口服，并静冲西米替丁300mg。

　　紫杉醇可引起过敏反应，因之有严重过敏史者不宜选用。而一般则需在严密观察下使用。骨髓抑制为紫杉醇的剂量限制性毒性，其中常见于白细胞减少，其余不良反应如周围神经病表现为程度不等的麻木、肌肉关节痛、心电图异常、轻度消化道反应等。

　　3.3　紫杉特尔(dacetaxel、taxotere、泰索帝)

　　是紫杉醇的半合成产物，其作用机理与紫杉醇相同，但实验表明，该药对稳定微管的作用比紫杉醇强。该药作用于细胞周期中的M期，属细胞周期特异性药。但紫杉醇与紫杉特尔间有不完全的交叉耐药反应。

　　紫杉特尔主要通过粪便排出，占75%，由尿排出很少约6%。

　　该药对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤有效。对NSCLC单药有效率在26.9%～33%间，亦有剂量强度与疗效成正比的关系。紫杉特尔与DDP联合用药治疗NSCLC之近期疗效在25%～50%间。对SCLC患者也有效。

　　单一用药多用75mg/m²、100mg/m²静脉滴注1小时，每3周重复。为预防治疗该药引起的过敏反应，在给紫杉特尔前3～5天起，用地噻米松。

　　紫杉特尔的不良反应有①中性粒细胞减少，多出现于用药后第8天左右，为剂量限制性毒性②过敏反应，可于输注后数分钟发生，轻者如皮肤潮红、局部皮肤反应，重者出现低血压、支气管痉挛、血管神经性水肿、液体潴留综合症、全身皮疹或红斑等，需停药抢救。③其他不良反应如肝功损害、静脉炎、脱发等。

　　3.4　Gemcitabine(HCL、Gremzar、健择)

　　该药属于脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于抗病毒，后发现该药可通过抑制DNA复制等多个途径而影响细胞生长，因之用于抗肿瘤。

　　该药在实体瘤中尤其对NSCLC、膀胱癌有效，其余如胰腺癌、晚期乳腺癌及抗DDP的卵巢癌也有效。

　　在对NSCLC的治疗中，Gemcitabine单药有效率在20%～22%，中位生存期8～10个月，治疗中可见到少数CR的病例。在随机对比观察该药单药与DDP+VP16联合用药，则显示前者有效且毒性低。在随机对比该药与DDP联合用药，取得31%～41%的有效率，对比单一DDP(10%)、DDP+VP16(22%)的结果，疗效有统计学差异。

　　Gemcitabine 单药使用方法为1000～1250mg/m²，每周一次连用3周，每4周重复。

　　该药不良反应有骨髓抑制，其中血小板减少为该药的剂量限制性毒性，其他不良反应有恶心呕吐、也可能出现转氨酶升高等。

　　3.5　CPT-11(Irinotecan、伊立替康)

　　该药为喜树硷的半合成衍生物，是DNA拓朴异构酶的抑制剂，实验表明，CPT-11的抗瘤谱广，对多种移植肿瘤有效。其主要在胆汁中清除，由粪便排出。

　　临床主要用于化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、NSCLC、卵巢癌、宫颈癌，此外对SCLC、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、恶性淋巴瘤、皮肤癌也有效。

　　推荐到临床的使用剂量方法有：350mg/m²静滴30分钟，每3周重复；100mg/m²静滴90分钟，每周一次×3周　休一周，每28天重复；150mg/m²静滴90分钟，每周一次×4周　休2周，每6周重复。此药目前在我国进行Ⅱ期临床试用。

　　临床试用CPT-11治疗肺癌，单一用药，在NSCLC，初治病例有效率在23%～36%间，有药物死亡。在SCLC，有效率47%～37%，且可透过血脑屏障，使脑转移者出现缓解。

　　CPT-11与DDP有协同作用，在治疗NSCLC，有效率在43%～54%间；在SCLC初治，有效率在83%，CPT-11+VP16治疗肺癌，在NSCLC有效率在23%。

　　CPT-11主要不良反应有腹泄、中性粒细胞减少，此为剂量限制性毒性，其他如恶心、呕吐、脱发、乙酰胆碱综合征、粘膜炎等。