西安地区食管癌的遗传流行病学
第四军医大学学报1999年第20卷第10期
张宏艳 阎明晓 孙长生 李良寿 程庆书 张宏博 郭秀刚
摘 要 目的： 分析西安地区食管癌的分离比、遗传度和病例亲属的标准化死亡比（SMR）.方法： 应用遗传流行病学和病例对照研究方法，调查分析了西安地区211例食管癌病例和183例对照的亲属中食管癌发病情况.结果： 病例组Ⅰ， Ⅱ级亲属中食管癌的发病率（分别为2.95%， 0.64%）均高于对照组（0.32%），分离比为0.0082～0.0294，不符合单基因遗传规律，Ⅰ，Ⅱ级亲属加权平均遗传度为50.02%，其中84例病例各级亲属SMR均大于1.结论： 食管癌的遗传背景是食管癌的发病因素之一，但不是主要因素.
关键词：食管肿瘤 遗传 流行病学 陕西
0 引言
近年来，在食管癌病因研究过程中，遗传因素的作用逐渐引起人们的重视. 在我国食管癌高发区食管癌的发病与遗传因素有密切关系［1～3］. 西安地区虽属食管癌非高发区，但既往研究发现，该地食管癌发病存在明显的家族聚集性［4］. 我们用遗传流行病学方法，深入探讨遗传因素在西安地区食管癌发病中所起的作用.
1 材料和方法
1.1 对象 食管癌病例来自调查期间（1997-08～1998-06）在本校西京医院、 唐都医院和西安市肿瘤医院经病理确诊的食管癌新发病例211例；对照选自同期在以上三所医院就诊或住院的未患肿瘤和严重消化道疾病的患者183例，并与病例在年龄、性别等方面可比性良好. 两组均属西安地区常住人口（居住15 a以上）. 调查了病例和对照Ⅰ级亲属（父母、同胞）和Ⅱ级亲属（叔、伯、舅、姑、姨）的人数、一般特征及食管癌的发病情况，亲属中食管癌病例均是临床诊断.
1.2 方法
1.2.1 分离比（P）估算 采用Li-Mantel-Gart法［5］进行.
分离比 P=（R-J）/（T-J）
分离比方差 Var(p)=(R-J)(T-R) /(T-J)3
分离比标准误 
T为同胞总人数，R为同胞中患病人数
J为同胞中只有一例患者的核心家系
1.2.2 遗传度估算 采用Falconer回归法［6］.
遗传度 
回归系数 b=Pc(Xc-Xr)/ac
方 差 Var(b)=(1/a2)c(P/a2A)r
标准误 
式中，r为亲缘系数，Ⅰ级亲属为1/2，Ⅱ级亲属为1/4；Xr, Xc分别为病例和对照亲属的易患性平均值与阈值之差；a为阈值概率密度与一般人群发病率的比值；qr, qc分别为病例和对照亲属的发病率；A为病例亲属的患者绝对数.
Ⅰ, Ⅱ级亲属遗传度的加权平均值为
h2=(I1h12＋I2h22)/(I1＋I2)
I=1/S(b) 
下标1， 2分别指Ⅰ， Ⅱ级亲属.
1.2.3 SMR的计算 将资料齐全的84例病例家系的全部成员，按其亲属关系（如父、母等）所属年龄组、是否患食管癌等逐一用划计法过录于整理表中，然后制成SMR计算表（Tab 1），详见文献［1］.
表1 SMR计算过程（以病例母亲为例）
tab 1 Sample of SMR evaluation (e. mothers of cases)
| Age group
(years) |
Mother
n |
Cumulative
numbers
L |
Person years
N* |
EC
m |
Standardized
specific-mortality
(1/100 000) |
Expected EC
N·P |
| ＜30 |
6 |
84 |
- |
0 |
0 |
0 |
| 30～ |
2 |
78 |
385 |
0 |
0 |
0 |
| 35～ |
1 |
76 |
377.5 |
0 |
0 |
0 |
| 40～ |
2 |
75 |
370 |
1 |
0 |
0 |
| 45～ |
5 |
73 |
352.5 |
0 |
12.76 |
4 498 |
| 50～ |
6 |
68 |
325 |
1 |
40.79 |
13 257 |
| 55～ |
3 |
62 |
302.5 |
0 |
17.11 |
5 176 |
| 60～ |
6 |
59 |
280 |
1 |
0 |
0 |
| 65～ |
6 |
53 |
250 |
2 |
26.76 |
6 690 |
| 70～ |
23 |
47 |
177.5 |
0 |
46.54 |
8 261 |
| 75～ |
16 |
24 |
80 |
0 |
158.54 |
12 683 |
| 80～ |
5 |
8 |
27.5 |
0 |
333.89 |
9 182 |
| 85～ |
3 |
3 |
7.5 |
0 |
552.49 |
4 144 |
| Total |
84 |
- |
- |
5 |
- |
6 389 |
*
; SMR= actual EC number /expected number=5÷0.6389=7.826
z＞1.645, P＜0.05.2 结果
2.1 食管癌的分离比 食管癌211例家庭中，同胞总人数（T）为842人，同胞中食管癌患者总人数为217人，同胞中仅有1例食管癌的家庭数为205人，计算结果见Tab 2.
2.2 病例亲属食管癌发病率及遗传度（h2）估算 食管癌患者Ⅰ级、Ⅱ级亲属和对照亲属中食管癌发病率（Tab 3）分别为2.95%, 0.64%, 0.32%,表现为Ⅰ级亲属＞Ⅱ级亲属＞对照亲属的趋势（趋势检验χ2＝44.671， P＜0.01）. 由此计算得Ⅰ级亲属食管癌遗传度为(55.20±4.58)%，Ⅱ级亲属为(31.32±16.54)%,加权遗传度为(50.02±1.89)%, 表明西安地区食管癌有一定的遗传易感性.
表2 食管癌患者同胞分离比估算
tab 2 Segregation ratio evaluation of blood brothers and sisters of EC
| Blood brothers
and sisters |
Family |
Total brothers
and sisters |
EC total
number |
Family number
with 1 EC |
| 1 |
23 |
23 |
23 |
23 |
| 2 |
29 |
58 |
29 |
29 |
| 3 |
34 |
102 |
35 |
33 |
| 4 |
41 |
164 |
43 |
39 |
| 5 |
36 |
180 |
38 |
34 |
| 6 |
30 |
180 |
31 |
29 |
| 7 |
10 |
70 |
10 |
10 |
| 8 |
7 |
56 |
7 |
7 |
| 9 |
1 |
9 |
1 |
1 |
| Total |
211 |
842(T) |
217(R) |
205(J) |
=5.3866×10-3, 95%CI=0.0188±1.96×5.3866×10-3=0.0082～0.0294
表3 亲属食管癌的发病率及遗传度估计
tab 3 The EC incidence of relatives and heretability evaluation
| Relatives |
Number
n |
EC
A |
Incidence
q |
P=1-q |
X |
a |
b |
h2(x±s) |
| Ⅰ rank |
1 324 |
39 |
2.95% |
0.9705 |
1.888 |
2.275 |
0.2760 |
55.20± 4.58 |
| Ⅱ rank |
1 256 |
8 |
0.64% |
0.9936 |
2.489 |
2.813 |
0.0783 |
31.32±16.54 |
| Control |
2 165 |
7 |
0.32% |
0.9968 |
2.727 |
3.030 |
2.3 SMR 资料齐全的84例病例Ⅰ级、 Ⅱ级血缘亲属及配偶患食管癌的SMR分别为4.155, 1.544, 2.556，均大于1，但只有Ⅰ级血缘亲属统计学Z检验有显著性差异（Tab 4, P＜0.01）.
表4 病例各级亲属患食管癌的SMR
Tab 4 SMR of different rank relatives
| Relative |
EC |
Expected-
number |
SMR |
Z |
| Ⅰ rank |
18 |
4.332 |
4.155 |
3.222b |
| Fathers |
10 |
2.267 |
4.411 |
2.445b |
| Mothers |
5 |
0.639 |
7.826 |
1.950a |
| Parents |
15 |
3.042 |
4.931 |
3.087b |
| Brothers and sisters |
3 |
1.316 |
2.281 |
0.973 |
| Ⅱ rank |
10 |
6.478 |
1.544 |
1.114 |
| Spouses |
1 |
0.391 |
2.556 |
0.609 |
| Total |
29 |
10.974 |
2.643 |
3.348b |
aP＜0.05, bP＜0.01.3 讨论
食管癌发病的家族聚集性在许多高、低发区均有表现，多数学者认为，这种现象是由于遗传因素和环境因素共同作用下产生的. 但是，目前对遗传因素在食管癌发病中作用的大小仍有争议. 沈靖等［3］比较了文献报道的不同高发区食管癌的遗传度，发现其大小差别很大(18%～93%)，并与食管癌群体发病率或死亡率高低以及Ⅰ级亲属发病率高低无关. 即使对同一地区的研究，结论也不尽相同. 例如，丁家恒等［1］和潘琼婧等［7］分别在不同时间以不同的分析方法，调查分析了林县不同食管癌先证患者亲属中遗传因素的作用. 前者认为，林县食管癌有明显的遗传易感性，而后者的分析结果却表明，共同生活因素明显较血缘因素对食管癌发生的影响显著.
食管癌与多数肿瘤一样，均属于多因素疾病. 本研究，同胞中食管癌的分离比仅为0.082～0.0294，不符合单基因遗传规律，再次证实了这一结论. 以Falconer法［6］计算的遗传度为(50±2)%，低于60%. 84例病例的Ⅰ级、 Ⅱ级亲属及配偶的SMR均大于1，但Z检验结果，只有Ⅰ级亲属与群体相比，有显著性差异（P＜0.01）. 合计计算所有亲属的SMR为3.348，且P＜0.01. 因此，似乎表明患者的亲属患食管癌的危险是一般人群的3.3倍. 在这里，Ⅰ级亲属可视为受遗传因素和与病例共同生活的环境因素共同影响，因此SMR最大，配偶仅受共同生活因素影响，其SMR居中，而Ⅱ级亲属只有部分遗传因素的作用，SMR最小. 而且我们的研究发现配偶患食管癌的人数虽然只有1，但其SMR却高于病例的兄弟姐妹的SMR，似乎提示共同生活史长较Ⅰ级血缘的作用更明显. 遗传度与SMR结果均说明环境因素在食管癌的发病中作用最重要，而遗传易感性也不可忽视.
随着分子遗传学、细胞遗传学的发展及其在肿瘤研究领域中的广泛应用，国内外学者对食管癌发病的分子基础（基因）、细胞基础（染色体）进行了大量研究［8］，发现了多种有意义的基因，例如p53, Rb抑癌基因等因突变或杂合性缺失，而影响其本身在细胞正常生长、发育、分化中的功能，导致细胞癌变. 细胞遗传学研究分析了食管癌患者染色体经常变化的区域，而且发现了可能的特有脆性部位. 这些结果均证明，从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身，而是对肿瘤的遗传易感性. 遗传易感性的物质基础涉及多方面，主要包括染色体稳定性、DNA修复、生物转化酶的遗传多态现象、免疫监护系统以及癌基因、抑癌基因的改变等. 所以，对食管癌的遗传易感性仍有待于我们更深入、细致、全面的研究.
基金项目：国家自然科学基金资助项目 No. 39670651
作者简介：张宏艳， 女， 1972-09-28生， 内蒙古赤峰市人， 汉族. 硕士生，发表论文3篇. 电话：（029）3374871 现工作在北京军区总医院胸外科.
作者单位：张宏艳 阎明晓 孙长生李良寿 第四军医大学：军事卫勤统计系流行病学教研室，陕西 西安 710033
程庆书 第四军医大学：唐都医院胸外科
张宏博 郭秀刚 第四军医大学：西京医院消化内科
参考文献
1 丁家恒, 吴 昊，王秀琴et al. 林县食管癌的遗传易感性. 中华医学杂志, 1983；63（4）：213-215
2 周宏远，李世绩，陶德明et al. 盐亭县食管癌遗传度的分析. 遗传与疾病, 1990；7（4）：214-216
3 沈 靖，徐耀初，胡 旭et al. 食管癌的遗传度、分离比估算及比较流行病学研究. 中华流行病学杂志, 1995；16（2）：105-108
4 韩成龙，李良寿，蒋豫图et al. 西安地区食管癌的家族聚集性分析. 中国癌症杂志, 1992；2（2）：1-4
5 Elandt-Johnson RC ed. Probability models and statistical methods in genetics. New York：Wiley, 1971：481
6 Falconer DS. The incidence of liability to certain disease estimated from the incidence among relatives. Am Hum Genet，1965；292：51-57
7 潘琼婧，丁爱兰，黎均耀et al. 林县七个家族的食管癌遗传和环境流行病学分析. 中华肿瘤杂志, 1985；7（3）：161-165
8 夏建川，吕永杰. 食管癌的细胞遗传学研究进展. 国外医学遗传学分册, 1993；16（5）：248-251
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