晚期胃癌化疗的现状与展望

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　李玉升 储大同

　　摘　要　化疗是晚期胃癌根治术后的辅助治疗、转移和复发的晚期胃癌治疗的重要手段。如何选择辅助化疗的适应症、化疗方案的药物组成和化疗周期总数，均需要大组的临床随机试验研究来确定；胃癌是化疗中度敏感肿瘤，如何选择适当的化疗方案和化疗方法以改善晚期胃癌患者的生活质量，延长存活时间，更是目前急需解决的问题。

　　关键词：晚期胃癌；化疗；肿瘤学；消化内科学

　　根据最新统计，恶性肿瘤的死亡人数在世界范围内位局所有人口死亡的第三位。西方发达国家恶性肿瘤早已成为人群的第一位死因；日本从80年代起恶性肿瘤死亡升至第一位；我国1999年公布的资料表明，恶性肿瘤已成为城市人口的第一位死因，农村的第二位死因。

　　胃癌的死亡率在西方国家虽然近30年来有明显下降，为50年代的四分之一（〈10/10万〉，但在世界范围内，胃癌仍是第二个最常见的恶性肿瘤。我国是胃肠道癌的高发地区，近20年来，胃癌的死亡率仍呈上升趋势，男性上升了30.73%；女性上升了24.05%，预计今后几年我国胃癌的死亡率还会继续上升。

　　曾经有许多作者认为，晚期胃癌是指胃癌组织已侵入胃壁肌层、浆膜下及浆膜，不论病灶大小或有无转移。但是根据UICC和AJCC修订的TNM分期标准，T1N3M0以及凡有M1者均为Ⅳ期的范围。已有文献报告，淋巴结阳性的胃癌病人，5年生存率仅17%。因此，晚期胃癌的分期标准至少应包括以下之一：肿瘤侵犯深度超过肌层（T2-4）；阳性淋巴结超过15个（N3）；有远地转移（M1）。

　　近年来晚期胃癌的治疗水平虽有提高，但仍不不能令人满意。日本和韩国在胃癌的治疗上取得较好成绩，包括早期胃癌在内的总的5年生存率40%-50%，而西方国家胃癌5年生存率Ⅱ期22%，Ⅲ期5%，Ⅳ期0%。我国胃癌的治疗情况与西方国家相似，因而有必要了解晚期胃癌治疗的现状，寻找更有效的治疗方法，尽快提高晚期胃癌的治疗水平。

　　一、 胃癌根治术后的巩固　　化疗迄今为止，胃癌根治术后能否改善生存虽然仍有不同报告。但是总的说来，持肯定意见的研究结果越来越多，特别是在胃癌高发区的日本和韩国，他们的大组临床随机观察结果显示，术后辅助化疗可使胃癌病人的生存时间显著延长。然而，是不是所有根治术后的胃癌病人都需要做巩固化疗？巩固化疗应当选择什麽样的标准化疗方案？什麽样的化疗剂量强度（总化疗周期数）最合适？这些均需作出明确的回答。

　　1． 选择适当的病人。1998年日本报告1012例Ⅱ、Ⅲ期胃癌病人根术后随机分为应用5-FU、UFT、或5-FU+PDD三个治疗组，5年生存率分别为67.6%、64.2%和68.6%。1999年另有日本作者报告浆膜阴性的T1T2胃癌病人根治术后给予辅助化疗未见明显改善存活。因此，我们认为，辅助化疗应选择胃癌根治术后有转移或复发高危因素的病人（如T3T4，LNM，有脉管瘤栓，P53+等）。

　　2． 选择适当的给药途径。已知胃癌术后复发者，90%的病人在肿瘤原位复发，其中50%的病人有腹腔种植，30%的病人有肝转移。腹腔转移是胃癌病人最常见的死因。已有作者报告，肿瘤侵犯浆膜者，有80%的病人在其腹腔内能找到癌细胞。因此，腹腔内化疗是胃癌根治术后巩固化疗的一条重要途径。腹腔化疗应及早进行，选择穿透力强、毒性反应较少的化疗药物（如PDD、MMC、5-FU等），并注意腹腔化疗的不良反应，特别是对没有腹水的胃癌患者，应注意给予足够的液体以供容积分布；注意化学性腹膜炎的发生。。

　　3． 选择适当的化疗药物和化疗周期数。目前已知对胃癌有活性的化疗药物已有30多种，曾试用于胃癌根治术后的巩固化疗方案也多种多样（如FAM、FAMTX、EAP、ELF、ELFE、ECF等）。但是目前尚未找到用于胃癌跟治术后最有效的化疗药物和联合化疗方案。另外，考虑到根治术后胃癌病人的消化道功能重建和对化疗的耐受性，化疗药物对机体免疫功能的影响，以及肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，有必要进一步探索巩固化疗的最适周期数（以2年内完成9-12周期为佳）。

　　4． 选择适当的综合治疗方法。我院最近总结了贲门病人癌术后的生存情况。在1398例贲门癌病人中，术前放疗者5年生存率29.4%，而单纯手术者为21.5%（虽有差别，但无显著意义）；行根治术者29.2%，仅行姑息术者8.0%（P＜0.001）。T1-4者 5年生存率分别为71.4%、28.9%、22.5%和15.5%；N0-2 者 5年生存率分别48.2%、16.3和9.8%，提示贲门癌术后存活与TNM分期和是否行根治术有关，而术前放疗不能显著改善5年存活。但是，美国ASCO年会新近（2000年）报告603例贲门癌及胃癌病人根治术后，随机分为CF+5-FU化疗加放射治疗组和单纯CF +5-FU化疗组，中位随访33个月。结果两组5年生存率分别为60%和50%（P=0.03），中位无病生存时间分别为32个月和20个月（P〈0.01）。提示胃癌根治术后联合放疗和化疗有可能可改善贲门癌病人的远期存活。

　　二、 晚期胃癌病人的全身化疗

　　1． 寻找最好的联合化疗方案。90年代有几个临床试验比较联合化疗和最好的支持治疗（BSC）对病人生存的影响。61 例ELF/BSC，中位存活8个月/5个月；30例FAMTX/BSC，中位存活9个月/3个月；41例 MEF/BSC，12个月/3个月。从这些结果可以看出，联合化疗对晚期胃癌病人存活的影响明显优于最好的支持治疗。但是，目前仍没有标准化疗方案被大多数人所接受。欧洲癌症治疗研究组在213例胃癌病人中比较FAMTX方案或FAM方案的疗效，结果中位生存时间分别为42周和29周，因而推荐FAMTX为标准化疗方案。意大利一组130例胃癌病人应用PELF或FAM方案，结果中位存活时间分别为8.1月和5.6月，但是PELF毒性反应较大而未能成为标准化疗方案。意大利另一组274例晚期胃癌病人应用ECF或FAMTX方案，结果中位存活时间分别为8.7月和6.1月，认为ECF可作为晚期胃癌的标准化疗方案，但美国学者未能接受该方案为标准化疗方案。我们曾应用EAP方案治疗晚期胃癌，RR62.5%，中位生存时间8个月，Ⅲ0、Ⅳ0骨髓抑制为34%。综上所述，尽管晚期胃癌联合化疗的近期疗效较好，但1年生存率一般低于50%，较少有转移性胃癌的病人能被治愈；肿瘤侵犯上消化道，使病人明显虚弱、纳差、消瘦（体重下降）和乏力，这些症状的改善也比较困难；另外，再加上许多联合化疗方案有较高的Ⅲ0、Ⅳ0毒性发生率和治疗相关死亡，因而使寻找晚期胃癌的标准化疗方案更加困难。

　　2． 寻找最好的给药方法。长期临床研究结果表明，5-FU始终是治疗胃癌最有效的化疗药物之一，绝大多数联合化疗方案均以5-FU为基础。近有较多报告应用甲酰四氢叶酸静脉滴注2小时；然后5-FU静脉滴注22小时，连续2天，每2周重复的方法，结果发现复治的晚期胃癌患者治疗后缓解期3-17个月，中位生存时间8个月，疗效令人意。利用5-FU的生物化学调节剂来提高晚期胃癌化疗疗效的方法也得到了不少学者的认可，所利用的生化调节剂包括甲酰四氢叶酸（LV）、PDD、健择（GEMEZAR）、左旋咪唑、甲氨喋呤（MTX）、干扰素-α（IFN-α）及羟基脲（HU）等。另外，日本和韩国有较多资料介绍应用免疫化疗治疗（以OK-432、香菇多糖等联合化疗为主）的方法较单纯化疗能明显改善胃癌患者的远期存活。

　　3． 寻找更多有效的新药。近年来，研究并利用5-FU的类似物 治疗晚期胃癌的研究较多，我科80年代起报告应用FT-207、UFT、卡莫氟、5-DFUR等单药或联合化疗治疗晚期胃癌，均取得较好疗效。近2年来研究较多的新药有紫杉类、喜树碱类、草酸铂及胸苷合成酶抑制剂等。含紫杉醇方案单药RR 17-23%，联合化疗（紫杉醇/顺铂/5-FU）RR 45%-70%，MST 6.5-12.5个月，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制34%；含CPT-11方案RR 14.3%-51%，MST 7-8个月；含草酸铂方案RR 33%。最近，我们总结含紫杉醇化疗方案治疗晚期胃肠道癌26例，其中胃癌的有效率为50%，毒性反应可以耐受，无治疗相关死亡。

　　三、 展望

　　胃癌是抗肿瘤药物中度敏感的肿瘤之一，含PDD、ADM、5-FU、VP-16以及紫杉类等化疗方案，无论术前化疗，还是有复发或转移病变者的姑息化疗，均可获得较好近期疗效，然而，目前尚无标准化疗方案能明显延长晚期胃癌病人的缓解期。近年来，许多学者在胃癌的临床分子水平上做了有益的探索。已知胃癌细胞有多种癌基因（包括与肿瘤血管生成密切相关者）、内分泌激素受体的表达，检测术后标本的免疫组化和PCR技术已逐渐成熟，如何利用这些技术和方法指导根治术后的进一步治疗；胃癌与机体的免疫功能关系密切，怎样了解和分析晚期病人肿瘤局部与全身的免疫功能状况，以尽可能减轻化疗的不良反应，特别是对机体免疫功能的严重影响，使缩小的肿瘤进一步缩小甚至消失，最终获得治愈。这些均需要我们长期不懈的努力。

　　总之，胃癌的化疗与其他难治性恶性肿瘤（如NSCLC）一样，近年来虽有较大进展，但仍面临许多挑战，特别是5年存活率的改善较小。对于根治术后高危的胃癌患者，2年内给予9-12个周期的化疗是必要的，联合生物治疗的具体方法有待进一步探索；对于T4和局部淋巴结受侵较多的贲门癌，可考虑术后辅助化疗联合局部放疗，胃底胃体癌可联合腹腔灌注化疗与全身化疗；口服化疗药物因可经门静脉吸收，可用于不能耐受全身化疗但有可能出现肝转移的病人；对有转移病变者，应用5-FU生化调节剂、持续静脉输注5-FU等方法有可能提高疗效；对应用常用化疗方案失败者，可考虑试用新药如紫杉类、CPT-11、健择、L-OHP等；其他方法如动脉导管介入化疗、电化学治疗等，均可试用。

　　作者单位：中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院