AFP阳性胃癌的组织形态及其分型研究

临床与实验病理学杂志 1999年第4期第15卷 论著

作者：李祥周　石凤娟　乐美兆　张佃乾　王春淑　赖仁胜　杨洪才

单位：李祥周　石凤娟　乐美兆　张佃乾　王春淑　赖仁胜　杨洪才（南京八一医院病理科　210002）

关键词：甲胎蛋白类；胃肿瘤；组织学分类；肝样分化；肠胚分化

　　摘要　目的：探讨AFP阳性胃癌的病理组织形态及其分型。方法：应用光镜、电镜、组化和免疫组织化学方法，对87例AFP阳性胃癌中临床病理资料较完整的63例进行病理组织形态观察，并用2例3个月妊娠的胚胎胃肠组织以同样方法行相关的对比研究。结果：AFP阳性胃癌的发生率为6.2％（87/1395例）。63例中依据其病理组织形态学特点和肿瘤组织内癌细胞AFP染色阳性表达，并对比3个月妊娠胚胎胃肠组织学的改变，将其组织学类型分为4个亚型：肝样型22例（34.9％），胎儿胃肠型15例（23.8％）和肝样型伴肠胚分化的混合型24例（38.1％）以及卵黄囊瘤样型2例（3.2％）。结论：AFP阳性胃癌与普通型胃癌不同，是一组具有独特临床病理特征的高度恶性肿瘤。

　　分类号　R735.2； R392.31　　文献标识码　A

　　文章编号　1001-7399(1999)04-0293-03

A study of histopathology and classification on AFP-positive gastric carcinoma

Li Xiangzhou, Shi Fengjuan, Le Meizhao et al

　　(Dept of Pathol, 81st Hospital of PLA, Nanjing　210002)

　　ABSTRACT　Purpose　To study histopathology and classification of AFP-positive gastric carcinoma.Methods Of 87 cases of AFP-positive gastric carcinoma, 63 cases with whole clinicopathological data were studied using light, electron microscopy, histochemistry and immunohistochemistry methods, and 2 cases of fetal gastrointestinal tissues at 3 months gestation were reviewed with same methods.Results　Incidence of AFP-positive gastric carcinoma was 6.2%(87/1395). Sixty-three cases of AFP-positive gastric carcinoma were divided into four subtype: hepatoid type 22 cases (34.9％), fetal gastrointestinal type 15 cases (23.8%), and mixed type of the hepatoid type with enteroblastic differentiation to be 24 cases(38.1%), and yolk sac tumor-like type 2 cases (3.2％). The histopathological classification was made for the characteristic of histopathological morphology and AFP positive staining in tumor cells of AFP-positive gastric carcinomas, and as compared with fetal gastrointestinal tissues at 3 months gestation.Conclusion　Unlike usual gastric carcinoma, AFP-positive gastric carcinomas are high-grade malignant tumors of a group of distinctive clinicopathological features

　　KEY WORDS　alpha-fetoproteins; stomach neoplasms; histological classification; hepatoid differentiation; enteroblastic differentiation

　　AFP阳性胃癌较少见，对它的病理组织学形态及其分型的研究，国外文献有所报道^〔1～6〕，国内仅见对某一形态和类型的报道^〔7，8〕。现将AFP阳性且临床病理资料较完整的63例胃癌的观察结果报道如下。

　　1　材料和方法

　　1982年1月～1999年4月我院同位素室应用放射免疫双抗法，检测1395例胃癌病人的血清AFP，发现阳性（＞20 μg·L^-1）者87例，占6.2％。这87例中临床病理资料较完整者63例，他们均无肝病，1例为尸检，余均作胃癌根治。标本经10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色。复查(2人以上)其HE切片按文献标准将他们分为：肝样型、胎儿胃肠型、和肝样型伴有肠胚分化（或胃肝样腺癌）的混合型以及卵黄囊瘤样型^〔1～6〕。从他们的HE切片中，选有以上亚型相对应蜡块，每例切5张，分别行PAS染色和常规ABC法进行甲胎蛋白（AFP）、α-抗胰蛋白酶（AAT）、α-抗胰糜蛋白酶（ACT）和癌胚抗原（CEA）染色。12例相关新鲜标本用4％戊二醛固定，常规超薄切片染色，H-300电镜观察。另取2例3个月妊娠胚胎胃肠组织，以同样方法进行相关对比研究。

　　2　结果

　　2.1　临床资料　男46例，女17例，男女之比为2.7∶1；年龄从37～79岁，平均为58.1岁。患者的血清AFP水平：＞400 μg·L^-1者44例，占69.8％；200～400 μg·L^-1者14例，占22.3％；＜100 μg·L^-1者5例，占7.9％；每例检测次数1～5次不等。临床首次诊断63例中，2例首发症状主要表现血清AFP升高，且2次以上＞400 μg·L^-1而诊断为原发性肝癌；其中1例经尸检确诊为胃幽门窦部后壁巨大溃疡肿块型肝样腺癌伴肝门肝实质内癌转移，另1例为肝管结石合并肝癌，剖腹探查肝正常，于胃底贲门区发现肿块型早期胃肝样腺癌。61例拟诊为胃癌或胃癌肝转移。

　　2.2　病理资料

　　2.2.1　大体形态观察　肿瘤位于贲门或贲门胃底区18例（28.6％），胃体区2例（3.2％），胃窦或幽门窦区43例（68.2％）；肿瘤大小：最大径从2.8～19 cm，平均为7.12 cm；肿瘤为蕈伞型9例，浸润溃疡型54例，前者均见于肝样型癌。

　　2.2.2　组织学形态观察和分型　肝样型22例：其癌细胞胞浆丰富而嗜酸性，核大不规则，染色质颗粒粗细不均，1或2个大核仁，分裂象易见。分化好区域癌细胞呈梁索状、巢状，被纤维血窦分隔，与高分化肝细胞癌难区分（图1）；分化差区域的癌细胞异型明显，可见大核、双核和奇异型核，核分裂多见，常由纤维血窦分隔的实性或片块的癌巢构成，坏死易见；此型中发现3例与透明细胞型肝细胞癌类似的肝样癌（图2）。癌浸润性生长，粘膜下和肌层内常见脉管内癌栓形成，占86.4％（19/22）；63.6％（14/22）癌瘤的癌细胞内、外见PAS抗淀粉酶阳性的玻璃小体（图3）；95.5％（21/22）病例有区域和(或)远处淋巴结癌转移，59.1％（13/22）患者有肝转移（术前、术中和术后随访发现），转移灶内癌组织形态与原发癌相同。此型中6例作电镜超微结构观察，见癌细胞胞质有丰富的线粒体和糖原颗粒以及胆汁分泌（图4）；在扩张的粗面内质网池中见球形小体，其中含有层状或纤维状结晶体；癌细胞间有连接复合体的毛细胆管样结构。胎儿胃肠型15例：其病理组织学形态类似于3个月妊娠胚胎胃肠组织学改变，癌细胞呈柱状或高柱状，胞浆透明，胞核较小而圆且常位于底部，有一定异型和见分裂象，常呈管状和乳头状排列（图5）；电镜观察与3个月胚胎胃肠超微结构近似，于癌细胞胞质内见到大量ω型糖原颗粒（图6），直径30～70 nm，糖原密集区其他细胞器减少或不见，滑面内质网增多，并见糖原颗粒沿着其管壁成行排列或在管腔中；3个月胚胎胃肠组织腺上皮及此型癌细胞胞质内PAS染色呈淀粉酶可消化的阳性反应；癌组织亦常呈浸润性生长，脉管侵犯达到73.3％（11/15），80％（12/15）有区域或远处淋巴结转移，33.3％（5/15）在病程中出现肝转移。混合型24例：具有以上两型的病理组织形态改变（图7），两者比例可因病例不同而异；电镜下观察见有明显改变：有肠上皮型微绒毛的癌细胞不仅见于腺癌区，亦可见于肝样区；癌组织常浸润胃壁全层，但见1例仅侵润于粘膜下层；70.8％（17/24）有脉管侵犯，87.5％（21/24）有区域和远处淋巴结转移，54.2％（13/24）在病程中发现肝转移。卵黄囊瘤样型2例：癌组织内图像多种多样，有类似于肝样和(或)腺样分化区，并可见不典型的内胚窦样（S-D）小体和网状或微囊结构以及伊红染玻璃小球（图8）；癌组织侵犯胃壁全层，出血坏死常见；2例均有淋巴结转移。

图1 肝样型癌：癌细胞呈梁索状和巢状结构，似分化好肝细胞性肝癌。HE×200

图2 肝样型癌：癌细胞浆透明,呈巢状结构，似透明细胞型肝癌。HE×200

图3 肝样型癌：癌细胞内见下班小体。HE×400

图4 肝样型癌：癌细胞胞质内见胆汁。×22 500

图5 胎儿胃肠型癌：癌细胞胞浆透明，呈管状和乳头状结构，似3个月胚胎的胃肠粘膜腺上皮。HE×200

图6 胎儿胃肠型癌：癌细胞胸质内有丰富的粮原颗粒。×10 500

图7 混合型癌：癌组织由肝样分化区和腺癌区构成。HE×400

图8 卵黄囊瘤样型癌：癌组织中的不典型内胚窦(S-D)样小体和网状或微囊结构.HE×200

　　2.2.3　免疫组化染色　4种亚型癌组织的AFP染色，于癌细胞内见棕黄色粒状阳性或强阳性表达，常于肝样区明显而弥漫（图9）；腺癌区或肠胚分化区较弱或灶性阳性表达。AAT和ACT染色在不同亚型的不同区域癌细胞多为灶性阳性反应。CEA主要见混合型的腺癌区和胎儿胃肠型的癌细胞，呈胞膜型的棕黄色阳性表达。

图9 肝样型癌AFP染色,癌细胞呈胞浆型阳性表达.HE×200

　　3　讨论

　　3.1　AFP阳性胃癌的发生率　Nagai等^〔3〕1993年复习文献发现，不同作者报道有较大差异，从1.3％至15％不等。国内有报道为5.4％^〔9〕。笔者于1996年报道一组病例，占所检胃癌患者的4.6％（44/956）^〔8〕；而后继续收集病例，至1999年4月于1395例中发现阳性者87例，占6.2％；阳性率的提高与近年来临床病理均增强了对AFP阳性胃癌本质认识及对新入院胃癌病人血清AFP检测加大了力度有关。

　　3.2　AFP阳性胃癌的病理组织形态特征和分型　Kodama等^〔4〕1981年首先描述并提出此癌有2种组织学类型即髓样型（medullary type）和分化好乳头或管状型（well-differentiated papillary of tubular type）；前者由多边形细胞排列成实性巢状或片块状，后者由透明胞浆癌细胞组成。随后Ishikura等^〔5，6〕于1985年和1986年在研究一组产生大量血清AFP为特点的胃癌组织形态改变后，提出了一个新的临床病理名称即胃肝样腺癌。其癌组织病理形态特征为常由两种不同而又密切相关的腺癌区和类似肝细胞癌的肝样分化区组成。此后的10余年国内外相继发表了一些研究报道。1998年Nakatani等^〔1〕在研究胎儿肺型肺腺癌论文中，介绍了日本学者Motoyama等对产生AFP胃癌的组织学亚型研究的最新分类，他们提出此类癌可分为肝样型、胎儿胃肠型和卵黄囊瘤样型^〔1〕。本组研究结果表明除了以上3个组织学亚型外，还有1/3病例与Ishikura等提出的胃肝样腺癌及Matsunou等^〔2〕论述的产生AFP胃癌伴有肠胚分化基本一致；本文暂定为肝样型伴胎儿胃肠分化或肝样型伴有腺癌的混合型（肝样腺癌）。

　　3.3　胃癌患者血清AFP产生及其浓度与组织学类型的关系　从以往对一组病例血清AFP的动态观察、本组病例的病理组织形态和超微结构以及AFP免疫组化染色，足以说明此类癌症患者血清中明显增高的AFP是不同亚型中的癌细胞所合成与分泌的。从而表明血清AFP检测对此类肿瘤的早发现、早诊断以及对患者疗效监控、预测肿瘤的复发与转移均有重要临床意义。患者血清AFP＞400 μg·L^-1者以肝样型、混合型和卵黄囊瘤样型癌居多，＜400 μg·L^-1者多见于胎儿胃肠型癌。众所周知，AFP在胚胎时期主要由卵黄囊和肝脏产生，胃肠粘膜仅产生少量（妊娠第7周在胎儿胃肠粘膜出现，12周达高峰，16周后消失）；这与本组病例上述结果相符。

　　3.4　AFP阳性胃癌的组织发生　结合文献^〔1～6〕和本文资料分析，此类型肿瘤事实上重演了消化系统的胚胎（3～4月）发育。在胚胎发育过程中，胃和肝同属原始前肠衍生物；原始多潜能干细胞在癌肿瘤发生发展过程中，由于分化的失常，某些胃癌可能向肝细胞、胎儿胃肠方向分化，从而发生肝样癌或肝样腺癌和胎儿胃肠型癌；此外，正如文献记载生殖器外的绒癌有沿身体中轴线分布倾向，而又以胃绒癌最多见， 发生机制为逆分化学说^〔10〕较合理一样，胃亦能产生极罕见的卵黄囊瘤样型的AFP阳性胃癌。

　　作者简介：李祥周，男，60岁，主任医师。南京军区病理专业组副组长，南京市病理学会副主任委员。研究方向：肿瘤病理

　　参考文献

　　1，Nakatani Y, Kitamura H, Inayama Y et al. Pulmonary adenocarcinoma of the fetal lung type: a clinicopathologic study indicating difference in histology, epidemiology, and natural history of low-grade and high-grade forms. Am J Surg Pathol, 1998;22(4):399

　　2，Matsunou H, Konishi F, Jalal REA et al. Alpha-protein-producing gastric carcinoma with enteroblastic differentiation. Cancer, 1994;73：534

　　3，Nagai E, Ueyama T, Yao T et al. Hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Cancer, 1993;72:1827

　　4，Kodama T, Kameya T, Hirota T et al. Production of alpha-fetoprotein, normal serum protein, and human chorionic gonadotropin in stomach cancer: histologic and immunohistochemical analysis of 35 cases. Cancer, 1981;48:1647

　　5，Ishikura H, Fukasawa Y, Okasawara K et al. An AFP-producing gastric carcinoma with features of hepatoid differentiation: a case report. Cancer, 1985;56:840

　　6，Ishikura H, Kirimoto K, Shamoto M et al. Hepatoid adenocarcinoma of the stomach: an analysis of seven cases. Cancer, 1986;58:119

　　7，宋惠芳，李素琴，杨　毅等.胃肝样腺癌的病理研究.中华肿瘤杂志，1995；17（1）：56

　　8，李祥周，张佃乾，乐美兆等.胃肝样腺癌的组织病理学和免疫组织化学研究.中华病理学杂志，1996；25（5）：276

　　9，陈环球，曾志毅，沙允文等.AFP阳性胃癌.中国肿瘤临床，1992；19（1）：33

　　10，卢志达，乔建华.胃原发性绒毛膜癌1例报告及文献复习.诊断病理学杂志，1998；5（3）：146

收稿日期：1999-04-20