低剂量照射增强化疗抗白血病效应及其机制的研究

中国病理生理杂志 2000年第10期第16卷 第七届肿瘤和第八届免疫专业委员会学术会议论文摘要

作者：褚建新　刘卫霞　赵钧铭　丁顺利　胡小莉

单位：中国医学科学院 协和医科大学血液学研究所 实验血液学国家重点实验室，天津 300020

　　目的：目前，白血病/淋巴瘤的治疗多采用大剂量联合化疗，虽然取得了较好的疗效，但强化疗的毒副作用，不仅给患者带来极大的痛苦和经济负担，而且有时危及患者生命。为了寻求一种低毒高效的治疗方法，我们采用低剂量全身照射和低剂量化疗药物相结合的新方案，在小鼠白血病模型上获得了满意效果，并对疗效机制进行了初步探讨。治疗方案：通过不同照射剂量和不同给药方案的探索，证明正常615小鼠s.c.接种106 L615白血病细胞，第4 d全身照射300 cGy，照射后1、2或3 d i.p给予Ara-C(30 mg/kg)连续3 d。结果：单纯照射和单纯Ara-C组动物生存时间约延长2 d，放化疗联合组动物，不论是照射后1、2或3 d连续3 d给予Ara-C，平均存活时间均明显高于单纯照射组和单纯Ara-C组(P＜0.05)，而且有58%～72%的动物长生存。治疗过程中血相和骨髓有核细胞计数的检测表明，白细胞数最低时降至正常的60%，骨髓有核细胞数最低降至照射前的45%，且迅速恢复，表明此方案血液学毒副作用轻。为了研究低剂量放射增强白血病化疗疗效的机制，我们通过病理切片动态观察，发现300 cGy照射后早期骨髓细胞减少，血窦扩张充血，可能有利Ara-C的摄取。照射前和照射后小鼠的骨髓基质体外细胞培养，用APAAP法检测基质细胞表面GM-CSF的表达，用微孔滤膜免疫金银染色法(m-IGSSA)检测培养液上清(BMCM)中GM-CSF的含量，发现照射后细胞表面和上清中GM-CSF的表达都增高。照射和未照射小鼠的BMCM与L615细胞共孵育经流式细胞仪检测，发现照射后小鼠BMCM有促使白血病S期细胞比例增多和凋亡率增加的趋势。结论：低剂量照射与Ara-C合用对白血病有协同治疗作用，且副作用较小，是治疗白血病的一种高效低毒的新策略。其机制与低剂量照射诱导动物体内产生某些细胞因子(如GM-CSF)促进G₀期白血病细胞进入增殖周期，从而增加细胞对细胞周期特异性药物(Ara-C)的敏感性有关。