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平阳霉素碘油乳剂栓塞治疗原发性肝癌的临床研究

平阳霉素碘油乳剂栓塞治疗原发性肝癌的临床研究

放射学实践 2000年第2期第15卷 介入放射学

作者:曾庆乐 李彦豪 陈勇 许小立 陈卫国

单位:曾庆乐(510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科);李彦豪(510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科);陈勇(510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科);许小立(510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科);陈卫国(510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科)

关键词:平阳霉素-碘油;乳剂;动脉;栓塞;原发性肝癌;治疗应用

  【摘要】 目的:评价平 阳霉素碘油乳剂(PLE)肝动脉栓塞对原发性肝癌肿瘤血管的祛血管作用及其强度和相应临 床疗效。方法:对11例原发性肝癌肝动脉注入PLE,同期18例原发性肝癌以 丝裂霉素碘油乳剂(MLE)作对照,观察并比较两组栓塞后肿瘤血管及肿瘤体积变化。结果:PLE组和MLE组栓塞后肿瘤血管均明显减少(P<0.01),而前者较后者 减少更显著(P<0.01)。栓塞后1~3个月复查两组肿瘤血管均明显缩小(P<0.05 ),但组间变化无明显差异(P>0.05)。结论:PLE对原发性肝癌肿瘤 血管有祛血管作用,其强度大于MLE。祛血管同时伴随肿瘤体积缩小。

Pingyangmycin-lipiodol emulsion hepatic arterial embolization fo r primary hepatocellular carcinoma

Zeng Qingle,Li Yanhao,Chen Yong,et al.

  (Department of Radiology,Nanfang Hospital,Guangzhou,510515)

  【Abstract】 Objective:To evaluate the devascular effect (DE) o f pingyangmycin-lipiodol emulsion(PLE) on tumor vessel of primary hepatocellula r carcinoma (PHC), and investigate the curative effects of PLE embolization.Methods:Hepatic arterial embolization was performed with PLE (n=11) in PHC,and mytomycin-lipiodol emulsion (MLE) as a contrast group (n=18).The cha nges of the quantity of tumor vessel and tumor size were reviewed and compared.Results:The tumor vessels of primary hepatocellular carcinoma in PLE and MLE groups had significantly decreased (P<0.01).This was more sign ificant in the PLE-groups (P<0.01). The tumor size of two groups decreased after 1~3 months of the procedure(P<0.05),but there was no significant di fference between two groups(P>0.05).Conclusions:PLE has DE to tumor vessel of primary hepatocellular carcinoma,it is stronger than that of MLE,and tumor size decreases at the same period.

  【Key words】 Pingyangmycin-lipiodol Emulsion Arterial Embo lization Primary hepatocellular carcinoma Clinical application

  平阳霉素(pingyangmycin,PYM)为国产抗肿瘤抗生素,属细胞周期非特异 性药物。其主要成分与国外博莱霉素(bleomycin,BLM)相似。临床上主要用于恶性淋巴瘤 、睾丸癌等的全身化疗[1],亦有用于原发性肝癌的报道[2]。既往应用发 现PYM对幼稚血管有破坏和抑制作用。本研究拟以平阳霉素之碘油乳剂为栓塞剂对原发性肝 癌肝动脉栓塞化疗,以观察其对肿瘤血管的作用及由此产生的临床疗效。

  材料与方法

  1. 临床资料

  1997年5月~1998年12月,对45例经实验室检查、B超、CT、DSA造影或病理活检确诊的原发 性肝癌采用平阳霉素超乳化碘油乳剂(PLE)行肝动脉化疗栓塞,其中13例原发性肝癌病 于第一次栓塞后1~3个月再次行肝动脉栓塞治疗。收集资料完整的11例设为实验组,同期用 丝裂霉素超乳化碘油乳剂(mitomycin-lipiodol emulsion,MLE)肝动脉栓塞的18例原发 性肝癌患者设为对照组。

  PLE组男9例,女2例,年龄22~66岁,平均年龄46.1岁,瘤体面积2.5cm×2.2cm~13.8cm×9 .6cm,平均9.2cm×6.5cm,AFP阳性9例,阴性2例。巨块型8例,结节型2例,小肝癌1例。Ⅲ 期7例,Ⅱ期4例。MLE组男15例,女3例,年龄33~73岁,平均年龄48.7岁,瘤体面积5. 3cm×5.2cm~13.9cm×9.9cm,平均8.6cm×7.0cm,AFP阳性12例,阴性6 例。巨块型15例, 结节型3例。Ⅲ期10例,Ⅱ期6例,Ⅰ期2例。

  2. 治疗方法

  采用Seldinger技术穿刺插管,5F导管超选择入靶动脉,DSA造影明确为富血管肿瘤后,以碘必 乐(Iopamiro 300) 2~10ml溶解PYM 8~40mg,按0.5~1∶1比例加入相当量超乳化碘油 ,同时加入卡铂 200~300mg、表阿霉素20~40mg或吡柔吡星20~40mg等后反复抽吸充分乳 化联合栓塞。同期用于对照的原发性肝癌病以丝裂霉素10~12mg取代平阳霉素联合上述药 物肝动脉栓塞。栓塞时尽量使PLE或MLE在肿瘤区域完全填充。

  观察指标:①栓塞前后靶动脉造影瘤区直径1mm的肿瘤血管支数。②栓塞前后靶动脉造影时 肿瘤最大投影面积上的长径(L)、短径(D)及肿瘤体积(V)。③栓塞前及栓塞后1周血常规 数值及并发症发生情况。

  指标计算方法: ①瘤区肿瘤血管计数以靶动脉DSA照片动脉期1mm直径肿瘤血管为单位计算。②肿瘤体积计算:利用实体瘤计算公式V=L×D2×1/2计算而得[3]

  统计方法:随机样本t检验,采用SPSS 7.5版统计软件。

  结果

  1. 祛血管作用观察

  栓塞前肿瘤血管粗大迂曲,栓塞后1~3个月再次造影显示部分肿瘤血管变细或消失,血管数 量减少,未见明确侧支循环参与肿瘤供血(图1、2)。其中栓塞前PLE组瘤血管平均为16.9支 ,MLE组11.6支,栓塞后PLE组平均为8.2支,MLE组9.2支。PLE与MLE组组内及组间栓塞前后 肿瘤血管差值,经统计学处理有明显差异(表1)。

图1 肿瘤血管粗大迂曲,呈抱球状,肿瘤血管数为13支。

图2 肿瘤血管主干变细,分支减少,肿瘤血管数2支。

表1 原发性肝癌祛血管作用对照表

  PLE组瘤血管支数 MLE组瘤血管支数 栓塞前后差值
术前    术后 术前    术后 PLE组    MLE组
±s 16.9±9.4 8.2±6.4 11.6±3. 09.2±2.9 8.7±5.2 2.4±3.1
t值 5.548 3.241 4.110
df 10 17 27
P值 <0.01 <0.01 <0.01

  2. 临床疗效判定

  栓塞前DSA照片上肿瘤染色明显,栓塞后1~3个月再次造影,结果显示肿瘤局部碘油沉积,实 质期染色面积部分缩小(图3、4)。栓塞前肿瘤体积PLE组平均为260.4cm3,MLE组 258.9c m3,栓塞后1~3个月肿瘤体积PLE组平均为122.6cm3,MLE组166.1cm3,栓塞前后PLE 组和MLE组组内肿瘤体积变化经统计学处理有明显差异。而PLE组和MLE组栓塞前后组间肿瘤 体积差值相比,经统计学处理则无明显差异(表2)。

表2 原发性肝癌临床疗效对照表

  PLE组肿瘤体积 MLE组肿瘤体积 栓塞前后差值
术前   术后 术前    术后 PLE组    MLE组
±s 260.4±201.8 122.6±111.3 258. 9±185.8 166.1 ±139.6 137.8±165.4 92.9±150.9
t值 2.763 2.617 0.752
df 10 17 27
P值 <0.05 <0.05

>0.05

图3 肿瘤 团块状染色,边界清晰,肿瘤体积为313.6cm3

图4 肿瘤区局 部碘油仍沉积,实质期染色面积部分缩小,肿瘤体积为105.6cm3

  3. 毒副作用及并发症

  原发性肝癌PLE组栓塞前WBC值+s为(6.70+0.25)×10 9/l,栓塞后为( 6.30+0.32)×109/l,两均值经t检验统计学处理无明显差异。发热反应发生率76%, 呕吐反应发生率为82%,未见间质性肺炎和肺纤维化并发症发生。

  讨论

  富血管肿瘤与正常血管在病理生理上存在着较大差异。恶性肿瘤如原发性肝癌等肿瘤供血动 脉主干往往增粗,管径增宽,血流量大,血流速度增快。分支则增多,管腔粗细不均,走行 扭曲不规则,常有中断现象。管壁内缺乏肌层及弹力层,缺乏神经调节。瘤组织内缺乏单核 巨噬细胞和淋巴细胞。对血管舒缩药反应差,对经血管途径进入的物质廓清速度缓慢[ 4,5]

  当平阳霉素临床使用累积剂量达450~500mg时,30%患者可产生肺纤维化。研究证明此并发 症原发病变位于肺毛细血管,早期表现为内皮细胞固缩破碎、血小板粘着及微血栓形成,肺 纤维化则为后续继发病变。Matalon及Hay等[6,7]以博莱霉素(平阳霉素的类似药 物)对鼠进行支气管内一次性灌注,发现最初48h内肺组织学上的改变主要为毛细血管坏死 、退变,血管通透性增加、蛋白渗出、血管周围水肿,同时伴有肺泡内出血和肺泡壁增厚, 间质内巨噬细胞和单核细胞轻度聚集。1周后成纤维细胞增生,胶原沉积,最终产生肺纤维 化。因此认为平阳霉素具有破坏组织血管的作用,我们称之为祛血管作用(devascular eff ect)。笔者的经兔耳动脉注入PLE的实验亦证实可造成兔耳动脉内膜脱落、血栓形成及相应 的组织梗死,但该作用的发生较其它栓塞剂相对缓慢并呈渐进性。本研究拟将平阳霉素的祛 血管作用及超乳化碘油在肿瘤血管中选择性沉积特性叠加,使平阳霉素在靶器官局部形成高 度浓集并缓慢释放,发挥祛血管和抗肿瘤双重作用,从而控制原发性肝癌生长与 转移。此即为经供血动脉注入PLE治疗原发性肝癌的理论基础。

  本研究表明PLE组和MLE组栓塞后瘤区1mm肿瘤血管分支数均减少,两组内栓塞前后对比,P值 均小于0.01,说明PLE和MLE对肿瘤血管均有祛血管作用。而两组之间栓塞后相比亦有明显差 异(P<0.01),即PLE和MLE虽均具有祛血管作用,但在常用剂量及相近条件下,PLE 之祛血管作用较MLE更强。PLE组和MLE组经栓塞治疗后肿瘤体积亦均有缩小,统计学上有明 显差异。两组栓塞前后组间肿瘤体积统计学上则无明显差异。初步结果显示短期内PLE与MLE 相比,在对原发性肝癌治疗中疗效相近,但并未随肿瘤血管减少而伴有相应程度的肿瘤体积 的缩小。原因可能与观察期较短、观察例数较少有关。尚需进一步长期观察大组病例验证祛 血管作用和临床疗效之相关关系。

  本研究显示PLE组栓塞前后WBC计数无明显差异,说明PLE对机体免疫能力影响较小,对骨髓造 血功能无明显损害,因而临床上使用时具有较大选择优势。由于PLE的祛血管作用较强,在非 超选择性插管和用药剂量较大时,可能损伤正常血管而造成并发症,如胆囊和胃十二指肠的 损伤等,故建议在使用PLE时应尽量超选择性插管,一次使用剂量以16~32mg为宜,不宜经 导管药盒系统长期大量使用本剂。

  单纯PYM肌肉注射或动脉灌注的并发症主要为发热、胃肠道反应、急性过敏性反应和间质性 肺炎及肺纤维化[8]。前三者可对症处理,后者为PYM应用的严重并发症,呈剂量依 赖性,用药量超过450mg时发生率明显增加。本组用药量明显小于毒性剂量,未发生严重并 发症。鉴于平阳霉素的祛血管作用和抗肿瘤作用,可望成为肝癌介入治疗的用药选择之一。

  本研究由国家九五攻关课题资助(课题号:96-90 7-03-01)

  参考文献

  [1]王文锦.平阳霉素作用机制和临床应用[J].中国肿瘤临床,1992,19(3)∶223 -224.

  [2]争光霉素协作组.平阳霉素治疗恶性肿瘤的临床疗效评价[J].中华肿瘤杂志,1979,1(3 )∶172-174.

  [3]李沛雨,袁玫,夏红天,等.抗新生血管内皮细胞单克隆抗体BLE-1治疗实体瘤的实验研究 [J].中华肿瘤杂志,1998,20(4)∶280-283.

  [4]李麟荪.临床介入治疗学[M].南京:江苏科学技术出版社,1994.86.

  [5]Bhattacharya S,Dhillon AP,Winslet MC,et al.Humor liver cancer cells and endot helial cells incorporate iodises oil[J]. British Joural of Cancer,1996,73∶8 77-881.

  [6]Matalon S,Harper WV,Goldinger JM,et al.Modification of pulmonary oxygen toxic ity by bleomycin treatment[J].J Appl Physiol,1985,58∶1802-1809.

  [7]Hay JG,Haslam PL,Dewer A,et al.The development of acute lung injury following the combination of intravenous bleomycin and exposure to hyperoxia in rats[J ].Thorax,1987,42∶374-382.

  [8]Hay J,Shahzeidi S,Laurent G.Mechanisms of bleomycin induced lung damage[J ].Arch Toxial,1991,65(2)∶81-84.

(1999-10-06 收稿)


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