高度组织亲和力的雷米普利治疗高血压、糖尿病的应用展望

郭冀珍　陶波

　　摘要　本文重点介绍雷米普利的作用机制、作用特点及在治疗高血压、糖尿病中的应用。认为雷米普利不仅能有效地治疗轻、中度高血压及充血性心力衰竭，还能改善肝糖代谢、减少糖尿病及高血压对肾脏的损害。该药为亲脂性，对组织亲和力强、副作用少，尤适用于肥胖的高血压病和糖尿病病人。本文重点阐述雷米普利的亲脂性和对组织高度亲和力的作用。

　　关键词　雷米普利；血管紧张素转换酶抑制剂；高血压；糖尿病

　　雷米普利(ramipril)为一新型的非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的前体药物。在体内吸收后水解成雷米普利拉(ramiprilat)而发挥作用。ACE抑制剂除了作用于肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)，抑制ACE活性，减少血管紧张素II(angiotensin II，ATII)的生成外，还能抑制激肽酶II(kininaseII，K II)引起的激肽降解，ACE-K II是一种双肽碳氧化酶，虽然ACE抑制剂的降压及靶器官的保护作用主要通过RAS起作用，但是临床和动物试验均发现ACE抑制剂部分依赖于抑制缓激肽降解而起作用；尤其重要的是，组织中的RAS通过作用于激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kininsystem，KKS)产生局部效应［1-4］。

　　雷米普利的作用机制

　　1　激肽释放酶与激肽的作用　激肽释放酶能将激肽原(kininogen)水解为激肽，在血浆和组织中存在2种激肽释放酶，一种是以非活性状态存在于血浆中，即前激肽释放酶，它能被血浆中的凝血因子XII所激活。另一种组织中的激肽释放酶是一群结构相似的蛋白酶。激肽可被体循环中的激肽酶I或局部组织中的激肽酶II迅速降解［1，2］。激肽受体包括B1和B2受体2种，他们分布于不同的组织中，B1受体与血压变化关系不大，而B2受体与血管扩张有关，可能影响血压的变化。因此，组织RAS可能主要通过B2受体产生效应。激肽与受体结合激发内皮介质的释放，如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮派生的超极化因子(EDHF)，除了可能参与降压外还能引起血管扩张，如冠状动脉和肾动脉等。缓激肽还通过诱导凋亡，减少平滑肌细胞的数目抑制血管平滑肌的生长和增生［3，4］。

　　2　缓激肽B2受体拮抗剂与雷米普利的关系　自从缓激肽B2受体拮抗剂——HOE140等应用于科研，不少文献已报道雷米普利对KKS的影响，对降压、靶器官保护及对代谢的作用等方面有了进一步的认识，给予HOE140后，长期应用雷米普利所引起的内皮介导的血管舒张效应明显减弱，表明这种血管舒张效应主要取决于缓激肽的作用。通过对实验动物的研究发现，缓激肽对高肾素型的高血压大鼠的降压效果较好，而对于自发性高血压大鼠的降压效果不佳，临床试验还缺乏这方面的研究。其机制也有待进一步阐明，可能与体内ATII与NO的平衡状态有关［5］。雷米普利能提高内源性激肽作用达50倍，用雷米普利能明显抑制大鼠颈动脉内皮细胞的增殖，而与缓激肽B2受体拮抗剂(HOE140等)合用，则明显减弱这种效应，说明缓激肽有拮抗细胞增殖的作用［5］。另外，单用雷米普利有降低血压(P＜0.001)、降低胰岛素水平(P＜0.05)与降低三酰甘油(TG)水平(P＜0.001)的作用，但如与HOE140合用则仅有降压作用，提示雷米普利对血脂与血糖代谢的影响高度依赖缓激肽的积累效应，而与ATII的水平关系较小［6，7］。在氧化低密度脂蛋白(LDL)的作用下，由乙酰胆碱介导的大鼠离体动脉内皮依赖性舒张作用明显减弱，当用雷米普利治疗6wk后发现氧化LDL的毒性作用明显减弱，然而，如与HOE140合用，则后者能拮抗雷米普利的上述解毒作用，说明长期应用雷米普利治疗对于急性氧化LDL的血管毒性的抵抗作用是缓激肽依赖性的，可能是与B2激肽受体促进NO的释放有关［8］。

　　雷米普利的作用特点

　　1　雷米普利的亲脂性　雷米普利的亲脂性强，肥胖的高血压病人常同时存在与胰岛素抵抗及血脂异常，ACE抑制剂是首选药物之一。由于肥胖病人对亲脂性药物的吸收较好，而且，雷米普利还能降低TG，因此，为肥胖的高血压病人的首选降压药［9］。亲脂性的ACE抑制剂比亲水性的ACE抑制剂更易从胆汁中排泄［10］。采用离体大鼠肝灌注模型观察到赖诺普利与卡托普利的肝清除率很低，几乎只从肾脏消除；依那普利、培哚普利和雷米普利的肝清除率较高，分别以0.63，0.87和9.9mL/min排泌入胆汁，只有培哚普利和雷米普利有一定浓度的葡糖醛酸苷代谢物从胆汁中检测到。可见，雷米普利这种拥有一个苯环(类似依那普利)和一个双环(类似培哚普利)的亲脂性最强的药物广泛被代谢，且在用动物模型测定的几种药物中有最高的胆汁排泄，这是雷米普利的一个重要属性。由于雷米普利、福辛普利(fosinopril)、螺普利(spirapril)及群多普利(trandolapril)等均为双通道(肠道、肾脏)排泄的药物，故对肾功能的影响小［11，12］，因此，对于轻度肾功能不全，肌酐清除率＞50mL/(min.1.73m2)者不需减量(5mg/d)，但对于严重的肾功能不全者，肌酐清除率＜50mL/(min.1.73m2)可引起雷米普利拉的积聚，故后者剂量起始为1.25mg/d，逐渐加到2.5mg/d［4］。

　　2　雷米普利的组织亲和力　给自发性高血压大鼠(SHR)一次口服10mg/kg雷米普利，1h后 ，测组织中ACE的抑制水平，发现在肾脏中与血浆一样，ACE均能被100%抑制，而在主动脉中也能抑制88%。另外，给SHR口服雷米普利、依那普利和安慰剂各10mg/(kg.d)4wk后发现2种ACE抑制剂均能明显抑制血浆和组织中的ACE活性［13］。雷米替利在血浆、肾脏和主动脉壁中能将ACE抑制90%以上，而在肾上腺中最低，仅53%。而依那普利对肾脏和主动脉壁仅能抑制65%和58%。2种ACE抑制剂均能抑制脑中ACE的活性，雷米普利作用于全脑组织，而依那普利只作用于脑皮质［14-16］。另外，给予心肌缺血动物卡托普利、依那普利拉(enalaprilat)和雷米普利拉可改善冠状动脉微小动脉区中NO代谢产物的生成，同时减少心肌的氧耗，其中雷米普利拉减少心肌耗氧最显著，与组织结合力最强。以上实验说明雷米普利对组织的亲和力很强，尤其是血浆、肾脏和主动脉。ACE抑制剂的抗高血压作用与主动脉ACE的抑制水平有很大的关系，因此，与其他ACE抑制剂相比，雷米普利有较好的降压疗效。

　　3　雷米普利的不良反应　ACE抑制剂的最主要的不良反应就是干咳，往往成为不能继续服用的主要原因。有文献报道，ACE抑制剂引起干咳可能与肺组织中激肽酶II活性被抑制有关。ACE抑制剂使肺组织中激肽酶II活性受到不同程度的抑制，从而使局部激肽浓度升高，引起干咳。Moore等人分析了自1985年以来60675个病案，表明雷米普利在咳嗽的发生率上比其他ACE 抑制剂要少得多 ，仅6.76%，而卡托普利、喹那普利、赖诺普利、贝那普利和依那普利则分别达到10.41%，10.53%，11.69%，14.29%和14.88%［17］，其机制不明，可能由于雷米普利对组织具有选择性亲和力，对肺组织作用较弱，对其中激肽酶II活性的抑制不完全所致。另外，由于雷米普利不含巯基，因此由巯基所引起的过敏反应，如皮疹、口腔溃疡、肾毒性均不会出现。

　　雷米普利在临床治疗高血压、糖尿病时的重要性

　　1　保护肾功能　FDA规定一个较满意的降压药物其谷/峰比值应在50%以上，谷/峰比值高的药物不仅可使降压作用比较平稳，更重要的可使靶器官(如心、脑、肾)损伤减少。ACE抑制剂其降压作用的谷/峰比值差异很大，如卡托普利、贝那普利、培哚普利与喹那普利等相对较低，依次为0～40%，10%～40%，30%与30%～40%；赖诺普利、依那普利与群多普利较高，依次为40%～70%，50%～80%，80%～100%；而雷米普利的降压谷/峰比值为40%～50%［11］。高血压对肾脏的损害主要在入球小动脉，病变的血管腔变窄，甚至闭塞，造成肾实质缺血、肾小球纤维化、肾小管萎缩和间质纤维化，肾体积逐渐变小，称为良性肾硬化，最终导致肾功能衰竭。尿中微量清蛋白(白蛋白)的出现是高血压引起早期肾脏损害的表现，约25%的高血压病人合并有微量清蛋白尿。ACE抑制剂通过降压作用保护肾功能的机制是降低肾小球内压力、防止系膜细胞收缩与增加肾小球滤过率(GFR)［11］。糖尿病引起的肾脏病变是糖尿病微血管病变的严重并发症之一。病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和间质。其中肾小球硬化是糖尿病特有的肾脏并发症。基底膜蛋白沉积，导致基底膜增厚，胶原纤维之间的正常连接减少，造成肾小球滤过膜的孔径增大，产生蛋白尿。临床显性糖尿病肾病表现为进行性蛋白尿和GFR下降。尿蛋白排泄速度是衡量肾病进展的指标，尿蛋白排泄速度越快，GFR下降得越快。长期糖尿病可影响肾脏，当糖尿病病人发生高血压或有轻微清蛋白尿的高血压病人发生II型糖尿病时会“雪上加霜”，使肾功能受损明显加重。如何早期防治肾受损是相当重要的。雷米普利在减少尿清蛋白方面的效果是ATII依赖性的。实验证明，雷米普利和ATII受体拮抗剂缬沙坦(valsartan)均能减少尿清蛋白的排泄，而HOE140与雷米普利合用并不能减弱这种效果［18］。但是，雷米普利通过减少ATII生成，提高缓激肽的浓度，阻止肾小管间质性损伤及转化生长因子β和α胶原信使核糖核酸(mRNA)的过量表达，从而减少平滑肌的增殖及胶原的沉着，对阻止胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的继发性微血管病变有利［19］。一项46例双盲对照的研究表明雷米普利1.25mg或2.5mg可明显减少血压正常的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)肾病病人的尿清蛋白渗出。另外对108例血压正常或临界高血压合并有NIDDM病人的研究发现服雷米普利1.25mg治疗6mo后血压无明显下降，但尿清蛋白量明显减少，提示减少尿清蛋白的作用不依赖于其降压作用，而可能与微循环的改善有关［19］。

　　2　改善肝糖代谢　雷米普利能改善胰岛素的利用，使空腹血糖降低［11］，高血压病人胰岛素利用的改善与TG和游离脂肪酸浓度的下降成正比［11］；雷米普利能提高肝糖代谢的能力，研究证明IDDM大鼠服用雷米普利后，能加速糖尿病的代偿，增加呼吸链的容量，增加IDDM大鼠肝中线粒体的能量来源，从而提高肝代谢的容量，促进糖代谢［20］。服用大剂量或低剂量雷米普利单剂或合用缓激肽B2型受体拮抗药艾替斑特(icatibant )； 或单用AT II受体拮抗剂缬沙坦等方法，结果发现实验性糖尿病大鼠血压下降，肥厚的系膜血管壁逆转，其抗血管壁肥厚的疗效不依赖其降压疗效，而可能与ATII被阻断有关［21］。临床上对微血管病变不明显的，IDDM病人口服低剂量雷米普利能改善病人的微循环，预防糖尿病微血管病变进展。

　　总之，近期国内外的研究均证明雷米普利不仅能有效地治疗轻、中度高血压，还能改善代谢紊乱、减少糖尿病及高血压对肾脏的损害，而且亲脂性和组织亲和力强，副作用少，尤其适合高血压合并高胰岛素血症和高TG，高LDL血症的病人，特别是肥胖高血压病人和糖尿病病人使用，是一种较好的ACE抑制剂。

作者单位：上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市高血压研究所，上海200025