不同疗程含异烟肼、利福平方案对尘肺结核近远期疗效观察
中华结核和呼吸感染 1998年第11期第0卷 论著
作者：蒋文忠 陈怀华 高劲松
单位：235000 安徽省淮北矿务局职业病防治院
关键词： 结核；尘肺；药物疗法，联合；治疗结果；随访研究
【摘要】 目的 探讨以HR为主不同疗程化疗方案对菌阳尘肺结核的近远期疗效。方法 将79例菌阳病例分为9月组（M9：2SHRZ/7HRE)、12月组(M12:2SHRZ/10HRE)、18月组(M18:2SHRZ/10HRE/6HR)，分别采用不同方案治疗。疗效考核以痰菌为主要依据。满疗程随访5～8年。结果 M9、M12、M18组满疗程痰菌阴转率分别为83％、96％、95％，随访期间痰菌复阳率分别为41％、4％、5％，其中随访1～4年痰菌复阳率分别为6％、8％、2％、2％，第5～8年无复阳病例。结论 12月方案(2SHRZ/10HRE)对复治菌阳尘肺结核有效；随访时间以4～5年为宜。
Efficacy of regimens containing INH,RFP with varied chemotherapy courses on retreated culture positive pneumoconio-tuberculosis Jiang Wenzhong, Chen Huaihua, Gao Jinsong. Huaibei Mineral Occupational Hospital for Treatment and Prevention, Huaibei, Anhui 235000
【Abstract】 Objective To evaluate the short and long-term effects of regimens containing INH、RFP with varied chemotherapy courses on culture-positive pneumoconio-tuberculosis.Method 79 patients with culture-positive pneumoconio-tuberculosis were divided into three groups according to chemotherapy duration: 9-months group(M9:2SHRZ/7HRE) 28 cases,12-month group(2SHRZ/10HRE) 25 cases, 18-month group(M18:2SHRZ/10HRE/6HR)26cases.Evaluating the efficacy of regimens depended predominantly on sputum bacteriological conversion, and the patients who completed the regimens were followed up for 5～8 years.Result Sputum negative conversion rates of three groups at the end of chemotherapy were 83%, 96%, 95%,and their recurrent rates in follow-up period 41%, 4% and 5% respectively.Of all patients who completed the regimens bacteriological relapse rates from the first to fourth year are 6%, 8%, 2%, 2% in the follow-up period.There was no bacteriological relapse from fifth to eighth year.Conclusion It is effective for SHRZ/HRE combination with 12-months course to retreated tubercle bacillus positive pneumoconio-tuberculosis, and it is appropriate for such patients to be followed up for 4～5 years.
【Key words】 Tuberculosis Pneumoconiosis Drug therapy, combination Treatment outcome Follow-up studies
尘肺结核是尘肺和结核病变混合存在的疾病，存在双重免疫损害［1］，治疗效果差［2，3］，进展快。自利福平（R）在临床使用以来，复治尘肺结核化疗有很大进展，但仍存在两个问题：一是化疗的疗程究竟多长时间合适，其次是化疗结束后应该随访多长时间。为探讨以上两方面的问题，对我院79例复治菌阳尘肺结核予以含异烟肼（H）、R方案行9～18个月化疗，并对完成化疗者行5～8年随访，分析不同疗程对复治病例近远期疗效的影响。
对象与方法
1.研究对象：为1987年1月～1989年1月因复治菌阳尘肺结核住院患者，男性，79例，年龄60±7岁。有吸烟史43例，平均吸烟560±92支年；接尘工龄12.5±3.5年。尘肺改变：Ⅰ期35例，Ⅱ期44例。
2.诊断标准：(1)尘肺及尘肺结核诊断依据1986年GB-5906-86标准［4］，参考标准片，由我局尘肺诊断组集体会诊。(2)结核复治标准按1982年全国结核病防治学术会议标准［5］执行。
3.方法：(1)病例分组：79例菌阳病例分为三组：9月组（M9组）：予2SHRZ/7HRE(S：链霉素，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)方案治疗，共28例；12月组（M12组）：予2SHRZ/10HRE方案，25例；18月组（M18组）：予2SHRZ/10HRE/6HR方案，26例。(2)剂量及用法：H：0.3 g/d，S：0.75 g/d，E：0.75 g/d，R：0.45 g/d（体重＜60 kg）或0.6 g/d（体重≥60 kg），Z：1.5 g/d。除S肌肉注射、Z分3次口服外，其它抗结核药物均晨空腹顿服。(3)疗效考核及随访：按1982年《肺结核疗效考核标准》［5］执行，以痰菌为依据，参考X线胸片改变。随访：疗程结束，所有患者每半年查连续3日晨痰菌（涂片及培养），每年底摄后前位及病侧侧位胸片，疑有空洞则予以摄分层片。随访5～8年。⑷统计学处理：计数资料检验用χ2检验。
结果
一、基础情况
79例菌阳病例中，67例完成了化疗，占85%；12例未完成化疗，占15%：其中2例治疗过程中咯血死亡（M9组及M18组各1例)。药敏试验示9例同时耐HR及其它药物，占11%，其中M9组3例，M12组2例，M18组4例，均更改化疗方案。1例因呼吸衰竭而死亡。
二、不同疗程痰菌变化情况
疗程结束，3组总痰菌阴转61例，占91%。3组间痰菌阴转率差异无显著性（P=0.2195,详见表1）。仍有6例菌阳：M9组4例，M12组1例，M18组1例。培阳2例，其中1例(M9组)耐RZ，1例(M18组)耐HZE，遂更改方案；涂阳培阴4例，其中M9组3例，M12组1例。均继续用原化疗方案治疗，直至痰菌阴转。
表1 不同疗程痰菌变化情况
| 组别 |
例数 |
痰菌阴转例数 |
满疗程
痰菌阴
转率(%) |
| 3月 |
6月 |
9月 |
12月 |
18月 |
| M9 |
23 |
15 |
19 |
19 |
19 |
19 |
83 |
| M12 |
23 |
14 |
20 |
22 |
22 |
22 |
96 |
| M18 |
21 |
14 |
18 |
19 |
20 |
20 |
95 |
| 合计 |
67 |
43 |
57 |
60 |
61 |
61 |
91 |
注：经χ2检验，三组间χ2=3.061,P=0.2195 67例满疗程尘肺结核病例中，剔除2例第二次更改化疗方案者，65例痰菌阴转病例细菌学随访结果见表2。可见：随访1～8年，共11例复阳。其中M9组9例(9/11)，M12组1例，M18组1例。均为1～4年内痰菌复阳，复阳率分别为41%、4%、5%。第5～8年无复阳病例。
表2 不同疗程组痰菌复阳结果
| 组别 |
例数 |
痰菌复阳例数 |
痰菌
复阳率
(%) |
| 1年 |
2年 |
3年 |
4年 |
5年 |
8年 |
| M9 |
22 |
4 |
3 |
1 |
1 |
0 |
0 |
41 |
| M12 |
23 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
4 |
| M18 |
20 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
5 |
| 合计 |
65 |
4 |
5 |
1 |
1 |
0 |
0 |
17 |
注：与M9比较，χ2=6.71，P=0.00984；与M9组比较，χ2=5.59，P=0.0196 三、化疗前细菌耐药与化疗后痰菌阴转情况
对79株培阳标本检测H、R、S、Z、E、Th1321(丙硫异烟胺)的敏感性发现，共有9株同时耐H及R和其它药物，予以剔除。对70例药敏结果与痰菌阴转月份进行分析，结果见表3。
表3 细菌耐药与痰菌阴转情况
| 耐药数 |
株数 |
痰菌阴转株数 |
痰菌
阴转率
(%) |
| 3月 |
6月 |
9月 |
12月 |
18月 |
|
0 |
8 |
7 |
1 |
0 |
0 |
0 |
100 |
| 1 |
31 |
22 |
7 |
0 |
1 |
0 |
97 |
| 2 |
20 |
13 |
4 |
1 |
0 |
0 |
90 |
| 3 |
9 |
3 |
1 |
1 |
0 |
0 |
56 |
| 4 |
2 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
50 |
注：耐0+1药与耐2+3+4药比，χ2=5.002，P=0.0278
治疗前耐1至多种药物62株(62/70)。耐2种及2种以上者31株(31/70)。耐药数越多，痰菌阴转率越低。
四、化疗药物副作用
79例中，共14例(18%)出现副作用。其中胃肠道反应5例：由R引起者3例，H引起者2例，均表现为恶心呕吐。皮疹4例：由E引起者2例，为斑丘疹，发生于治疗1月；由R引起者1例，为固定性红斑；由H引起者1例，为麻疹样皮疹。黄疸者3例：R引起者2例，其中1例死亡；H引起者1例，给予保肝治疗。周围神经炎2例，均为H引起，给予维生素B6处理后好转。14例中，副作用发生于2周以内者占7例(50%)，2周～1月者6例(43%)，1～2个月以内者1例(7%)。除1例由R引起黄疸停用抗结核药物、后因咯血死亡外，其余13例均反应轻微，对症治疗，未更改剂量及方案。
讨论
60、70年代，尘肺结核化疗主要以HSP(P：对氨柳酸)组合，化疗疗程1.5～3年。1年内约有79%～84%患者症状得到控制，复阳率约10%～48%［3，6］。1979年 Morgan［2］提出尘肺结核应提倡持续不定期化疗。80年代始，利福平在临床使用，尘肺结核得到良好控制。以HR为基础的各种化疗组合对初治病例的疗效已有较多的研究，认为化疗疗程不应短于8个月［7］。而复治菌阳尘肺结核疗程研究少见报道。为此，我们进行了本研究。
本组病例经SHRZ/HRE方案9个月、12个月、18个月化疗(开始均给予2个月强化期)，疗程结束时痰菌阴转率分别为83%、96%、95%。满疗程三组痰菌阴转率差异无显著性，但M9、M12、M18三组复阳率分别达41%、4%、5%。提示复治尘肺结核9个月疗程是不足的，尽管该方案用于初治菌阳尘肺结核是成功的［8］。进一步比较12月及18月痰菌阴转率及随访复阳情况，示两组差异无显著性：痰菌阴转率95％以上，随访复阳率5％以下，疗效满意，说明12月治疗方案是成功的，延长疗程至18个月并不能增加疗效，反而增加患者经济负担及患者不耐受性。
本组研究示给予有效化疗，痰菌阴转具时间依赖性，表现为前3个月痰菌阴转率(64%)较普通肺结核(＞95%)以及初治尘肺结核(＞90%)为低。随着化疗时间延长，在第3～9月，陆续又有17例(25%)痰菌转阴。美国胸科协会［9］ 提出治疗5～6月痰菌仍未阴转属治疗失败。而本组病例第6～12月仍有4例患者痰菌进一步阴转，显然，这4例不能认为属治疗失败。造成这一差异有以下几方面原因：(1)尘肺结核病变纤维化较重，病灶局部毛细血管稀疏，血供差，使局部血药浓度难以达到最小杀菌浓度(MBC)，结核分支杆菌长期在低血药浓度刺激下向B、C菌群转化增多。只有延长疗程，才能杀死这部分细菌。(2)尘肺结核患者免疫功能损害严重，进入巨噬细胞内的结核分支杆菌和SiO2互为佐剂，细胞溶酶体破坏增加，细胞大量崩解、死亡［10］，释放大量致纤维化等细胞因子，使间质纤维增生，肺组织结构重建，加之肺巨噬细胞本身结构破坏，失去杀菌能力，在局部形成一个适于结核分支杆菌生长的酸性微环境。临床上常见这类患者痰培养中度敏感或偶尔耐药，若维持原方案治疗，继续追踪痰药敏结果，细菌多再度敏感。考虑到尘肺结核痰菌改变特点，在判断化疗失败的标准时应以连续2个月痰标本出现耐2种及以上药物，且耐药谱前后一致为标准。而不应单纯以时间(5～6个月)为标准。
评价化疗方案有效与否，除了考核满疗程痰菌阴转率外，远期疗效的考核（应以痰菌复阳为主）不应忽视。从本组病例随访1～4年（复阳率分别为6%、8%、2%、2%）来看，复阳多集中于满疗程后1～2年，与其他报道一致［7］。用普通肺结核6个月随访期［9］显然不够。本组中随访第5～8年，未发现复阳病例。由于尘肺结核肺组织损害严重，随访时间应相应延长，然随访过程需耗费大量人力物力，故并非越长越好。根据本实验研究及参照其它研究结果，我们认为随访以4～5年为宜。
参考文献
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10 李万德.卡介苗活化的巨噬细胞对二氧化矽的反应Ⅰ. 细胞内酸性磷酸酶定量变化的研讨.中华结核和呼吸系疾病杂志,1981,4:257-261.
(收稿：1998-04-21 修回：1998-07-09)
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