急性白血病治疗的现状

安徽医科大学学报 1999年第3期第34卷 专家笔谈

作者：蔡学杰　夏瑞祥　汪惠园

单位：安徽医科大学附属第一医院血液科，合肥　230022

关键词：白血病；淋巴细胞；急性；药物疗法；白血病；非淋巴细胞；急性；药物疗法；抗肿瘤；多剂联用

　　中国图书资料分类法分类号　R733.7； R979.19

　　自从Skipper细胞增殖动力学理论应用于肿瘤治疗以来，急性白血病(AL)的治疗已取得了可喜的进展，不少病人经过化疗获得了长期生存，临床治愈的AL患者亦正逐年增多。化疗仍然是目前治疗AL最基本而必不可少的手段，成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的完全缓解率(CRR)现已达70%～85%，其中60岁以下者可达80%～90%，而60岁以上者仅为35%～55%^〔1〕；成人急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的CRR比ALL低，为55%～75%^〔2〕。

　　虽然AL的CRR已超过50%，但长期生存的患者在全部病人的总数中所占比例还很小。王小钦、林果为最近对上海市1984年1月1日～1994年12月31日10年间29家医院共2 864例住院确诊的初发AL患者进行临床流行病学调查研究(待发表)，发现AL完全缓解(CR)后总的复发率是54%，且确诊后2年内为复发的危险时期，占所有复发总数的83.5%，对1379例AL患者进行随访，生存期达5年以上者有150人，占总随访病人的18.8%。其中ANLL生存达5年以上者占ANLL总病人数的13.3%，ALL为27.8%。鉴于AL是一组异质性疾病，由于白血病细胞的生物学行为的不同，加上每个患者个体间的差异，以致不同的细胞类型或同一细胞类型的不同个体之间，治疗结果会不同，因而对每一个AL患者，设计出合理的个体治疗方案是临床医生所面临的重要课题。现对AL的治疗现状介绍如下。

　　1　ANLL的治疗

　　1.1　诱导缓解　目的是尽快杀灭病人体内的白血病细胞，恢复正常造血，希望迅速获得CR。

　　从1998年7月在阿姆斯特丹召开的国际血液学年会(ISH)和欧洲血液学年会(ESH)及1998年12月美国血液学协会(ASH)发表的资料来看^〔3，4〕，ANLL的诱导缓解方案中，目前应用最广泛的仍然是DA₃₊₇联合化疗方案，即柔红霉素(DNR)每天45 mg·m^-2，静脉注射，连用3天，阿糖胞苷(Ara-C) 每天100 mg·m^-2，持续静脉注射，共7天。约50%～75%的病人获CR。国内除DA方案外，亦较常用三尖杉酯碱(H)加上Ara-c(HA)方案，疗效与DA相近。

　　蒽环类药物包括DNR，米托蒽醌(Mito)、阿克拉霉素(Acla)、阿霉素(Adr)、表阿霉素(EPI)和去甲氧柔红霉素(IDA)。几个前瞻性的随机试验^〔4〕比较了IDA与DNR的疗效^〔5〕，发现IDA优于DNR，这在年轻人中尤为突出。关于IDA的剂量，国外主张每天12～13 mg·m^-2，国内惯用每天8 mg·m^-2。但IDA+Ara-C₃₊₇治疗的总生存率(OS)是否优于DA₃₊₇尚无定论，有待长期观察。

　　Mito与DNR相比，CRR相近，唯髓外毒性反应相对轻，Adr在年轻病人中CRR高于DNR，且Mito与Adr治疗后，白血病细胞耐药发生率较低，胺苯吖啶(AMSA)与DNR 50 mg·m^-2相比，同时合用Ara-c及硫唑嘌呤(6-TG)，1疗程CRR较高，OS长。DA+足叶乙苷(VP16)，CRR差异不大，但可延长无病生存期(DFS)。

　　在DA₃₊₇方案中，Ara-C剂量是血液病医生关注的问题。曾有人比较了中剂量Ara-C剂量(ID-Ara-C 500 mg·m^-2)、大剂量(HD-Ara-c 3000mg·m^-2，q 12 h×3～5天)及标准剂量(每天75～100mg·m^-2)+DNR疗效，结果三组CRR无明显差异，大剂量组在年轻病人中似能延长缓解期和提高OS，但毒性反应亦随剂量增加而增加^〔4〕。这些结果显示，对初治原发ANLL的诱导缓解治疗，大剂量Ara-C取代标准普通剂量Ara-C并无益处。

　　ANLL诱导缓解对初治病例极为重要，要求于第1个疗程即获CR，因凡第1个疗程获CR者，CR期长，DFS长。

　　1.2　缓解后治疗　目的是杀灭体内残余白血病细胞，防止复发，延长生存期，争取治愈。

　　1.2.1　巩固和强化治疗　大部分研究显示，提高缓解后治疗强度能改善预后。目前国内常用传统的巩固治疗，即当病人获CR后，以原诱导缓解方案进行2个疗程的巩固治疗，以后以不同的方案行强化治疗，一般第1年每月1次，第2、3年，每2或3个月1次。一般5年DFS约20%～30%，不甚满意。不少作者报道，采用以HD-Ara-C为主的方案做缓解后巩固和强化治疗，5年DFS为30%～55%，优于传统的缓解后治疗。美国癌肿及白血病研究协作组B(CALGB)将大宗ANLL CR病例随机分为3组，分别接受3种剂量Ara-C 4疗程巩固治疗：每天100 mg·m^-2、每天400 mg·m^-2(×5 天)和每天3.0 g·m^-2 (q 12 h，第1、第3、第5天进行)，然后再以DA方案4疗程，结果显示，100 mg组DFS为21%，400 mg组为25%，3.0 g组为39%，高剂量组在60岁以上病人中枢神经系统毒副反应的发生率较高。在细胞遗传学预后良好的病例中〔如t(8;21),inv(15)〕，剂量越大，疗效越好；而高危组，三组剂量均示不佳。美国东部癌症研究协作组(ECOG)将一组予Acla+6-TG维持治疗，另一组予Ara-C 3.0 g·m^-2，静脉注射，q 12 h×12次，随后予AMSA每天100 mg·m^-2×3天，4年DFS为27%，维持治疗组仅为16%；另一项研究发现HD-Ara-C+DNR作缓解后早期强化治疗，年龄＜45岁者5年DFS为58%，而年龄＞60岁者仅18%。近年来实验证明，Ara-C对白血病细胞有一个剂量反应阶梯曲线，这在药代动力学上为HD-Ara-C应用提供了依据，故文献^〔4〕中多推荐用高剂量Ara-C为ANLL缓解后治疗的首选方案。

　　1.2.2　维持治疗　据文献^〔4〕报道，CR患者用Ara-C 70 mg·m^-2,sc， q 12 h+6-TG 100 mg·m^-2口服，×5天，每月1次为1疗程，共8疗程，随后予COAP方案(环磷酰胺、长春新碱、Ara-C和强的松)4疗程，结果维持缓解似有所延长，但OS无明显改善。一般认为，CR后无条件行巩固和强化治疗者，维持治疗比不治疗者缓解期长，已进行过巩固和强化治疗者，维持治疗并不能提高疗效。

　　1.2.3　ANLL首次CR后强化治疗、异基因骨髓移植(Allo-BMT)和自体骨髓移植(Auto-BMT)的选择　几项研究比较了HD-Ara-C强化巩固治疗、Auto-BMT和Allo-BMT的疗效，结果显示：Auto-BMT的4年DFS为50%，与Allo-BMT相似，而强化巩固治疗组仅为30%，但这3个治疗组的4年OS相近(Allo-BMT组为59%，Auto-BMT组为56%，化疗组为46%)，由于Auto-BMT组复发率高，多数研究者认为其与强化巩固治疗组的4年DFS和OS无明显差异或稍优，而Allo-BMT具有移植物抗白血病效应，且复发率低，但治疗相关死亡率较Auto-BMT和化疗组均明显增高^〔4〕。

　　2　急性早幼粒细胞白血病(APL、M₃)的治疗^〔5～7〕

　　APL为ANLL的一特殊亚型，是唯一一个对全反式维甲酸(ATRA)有诱导分化效应的恶性肿瘤。单用ATRA每天45 mg·m^-2口服，CRR达90%。多数APL为t(15;17)，有PML/RARs融合基因，对ATRA敏感，少数变异如t(11;17)(q23;q21)和PLZF/RARα融合基因者，对ATRA和化疗均不敏感。从10多年来文献结果来看，APL诱导治疗以ATRA+化疗为标准方案，化疗药物似乎蒽环类单独应用更好些。缓解后治疗可采用联合化疗+ATRA交替，化疗方案可采用蒽环类+Ara-C×2疗程；蒽环类+Ara-C，后接HD-Ara-C；或IDA+ID-Ara-C，后接Mito+VP16+Ara-C+6-TG。

　　最近，砷剂被引入APL的治疗，多用于ATRA治疗无效，或经ATRA治疗和化疗后复发的病人。体外实验证明，三氧化二砷对APL细胞系B₄细胞有双向效应：高浓度(1 μmol·L^-1)时，诱导细胞呈典型的细胞凋亡改变；低浓度(0.1 μmol·L^-1)时，诱导细胞分化；在0.5 μmol·L^-1时，一些细胞出现凋亡，另一些则出现分化。临床实践证明，三氧化二砷每天10 mg静脉滴注，28天为1疗程，对APC确实有效。副作用为1/4患者有肝功能不全，如轻度SGPT升高。

　　3　ALL的治疗^〔1〕

　　3.1　诱导缓解　成人ALL目前常用DVP方案〔DNR 45 mg·m^-2.d^-1，第1、2、3、15、16、17天静注，长春新碱(VCR)1.4 mg·m^-2静注，每周1次共4次，Pred 1 mg·kg^-1.天^-1口服,4周〕，亦有在DVP方案基础上加环磷酰胺(CY)500～1000 mg，1或2次，或门冬酰胺酶(ASP)5 000～10 000 U静注共7～10次，或加大剂量氨甲蝶呤(HDMTX)1.5～8 g，24 h持续滴注，完毕后24 h以四氢叶酸钙解救，剂量为MTX的1%～100%。近年来，有人根据患者的不同特点及实验室检查提示预后的不同，制定个体化的治疗方案，这些特点主要包括年龄(＜或＞60岁)，发病时白细胞计数(＜或＞30×10^9.L^-1)，纵隔肿块，细胞生物学特性相关不良因素如形态学属L₃型、细胞免疫表型(成熟B和混和性)、细胞遗传学Ph染色体等。有研究显示 HD-Ara-C加上其它药物(如VCR、ASP、Pred)对高危组ALL CRR为49%。但从目前的治疗来看HD-Ara-C未能明显提高CRR。

　　3.2　巩固治疗　基本上在原诱导缓解方案上加Ara-C或ID-MTX或HD-MTX，亦有人加用Mito、VP16及鬼臼噻吩苷(VM26)等。

　　3.3　维持治疗　成人ALL在CR后必需强调维持治疗的重要性。维持治疗常用6-硫基嘌呤(6-MP)每天100 mg和MTX 15 mg，每周2次，要求持续3年以上。另有人加上卡氮芥(BCNU)每天100 mg·m^-2静脉滴注，每月连用2天。

　　3.4　中枢神经系统白血病的预防　主要采用鞘内注射(IT)MTX 10 mg或Ara-C 25 mg，为减少药物反应，可同时加用地塞米松5 mg。IT常于CR后尽早进行，有主张CR后10天内做。预防亦可用头颅照射(XRT)，总剂量24～30 cGy,每次1.0cGy，分次照射，亦有IT与XRT并用的。

　　3.5　成人ALL的分子生物学诊断与监测　常用RT-PCR方法。在病人ALL B-淋巴细胞系列中BCR-ABL的检出率可达50%，其中70%～75%表达P190融合蛋白，25%～30%表达P210蛋白，前者复发率高于后者。t(4;11)(q 21;q 23)产生MLL/AF4融合基因，与BCR-ABL相似，均为预后不良的标志。这些融合基因的检出，对选择大剂量化疗或早期CR后即进行造血干细胞移植有指导意义。对于无染色体易位的ALL，可将免疫球蛋白重链基因和T细胞受体基因作为克隆性标志，对微小残留病(MRD)进行检测，可预测是否将要复发或决定是否需要继续治疗。

　　4　初发难治或复发AL的治疗^〔1，5〕

　　对常规化疗方案没有反应或用联合化疗2疗程仍不能达CR，称之为难治性AL。获CR而复发的病人和难治性AL一样，两者的白血病细胞对化疗药物皆有不同程度的耐药。对此，目前尚无统一的方案。

　　4.1　难治或复发ALL的治疗　用ID/HD-MTX 每天200～6 000 mg·m^-2，同时加用四氢叶酸解救，可使33%～75%的耐药ALL获CR，ID/HD-Ara-C+AMSA、VP16、Mito或其它蒽环类药物可明显提高疗效。有报告HD-Ara-C 3.0 g·m^-2×2～5天静滴+AMSA 150～200 mg·m^-2×3～5天静注，对复发ALL再次缓解率为63%～75%。

　　4.2　难治或复发ANLL的治疗　多数采用ID/HD Ara-C为主的方案，有以ID/HD-Ara-C组合Mito，或VP16，或Mito+VP16；或ID-Ara-C+AMSA(120～150 mg·m^-2×3天)；或HD-Ara-C+ASP等，亦有单剂Ara-C 500～3 000 mg·m^-2， q 12 h×4～6天。CRR可从12%～79%不等。近有用单药羟基脲每天100 mg·kg^-1，q 6 h，直至骨髓抑制，9例中有5例获CR^〔8〕。

　　5　诱导治疗期间造血生长因子的应用

　　5.1　ANLL　诱导治疗期造血生长因子(G-CSF、GM-CSF)的使用可缩短粒细胞减少持续时间，减少感染率和感染发热的时间，使化疗相关死亡率减低，亦减少抗生素的使用费用。至于何时开始使用造血生长因子，有人作了研究：分别于化疗同时、化疗一结束和化疗后外周血中性粒细胞绝对值(ANC)＜0.5×10^9.L^-1时使用，所得结果无差异，因而认为过早使用G-CSF或GM-CSF无必要。在ANLL时使用生长因子多数认为并无刺激白血病细胞生长的危险。据多方面研究报告，ANLL诱导期间用与不用生长因子，各组间CRR和OS并无差异。

　　5.2　ALL　CALGB双盲随机对照研究结果：治疗组从诱导化疗第4天起，每天予G-CSF 5 μg·kg^-1，对照组予安慰剂。治疗组粒缺期由22天减少为16天(P＜0.001)，住院天数由28天减少为22天(P=0.02)，治疗组CRR 90%，略高于对照组81%(P=0.1)，尤其在年龄＞60岁的患者，G-CSF可提高缓解率(81%对55%)。多数报道提示造血生长因子的应用对提高长期无病生存无显著作用。

　　作者简介：蔡学杰，男，65岁，教授，主任医师，安徽省血液病学会主任委员，中华血液病学会委员，安徽省内科学会副主任委员

　　参考文献

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　　2　Heil G, Krauter J, Kirchner H et al. Risk-adapted induction and consolidation therapy including autologous peripheral blood stem cell transplantion (PBSCT) in adult De-NOVO acute myeloid leukaemia (AML). Onco Hematol,1998;6(2):23～25

　　3　Elonen E,AlmqVist A, Hanninen A et al. Long term follow-up of adult patients with aclute myeloid leukaemia (AML), results of a randomized trail between 4 and 8 cycles of chemotherapy. Br J Haematol,1998;102(1):150～155

　　4　黄洪晖摘译. 急性髓性白血病的生物学治疗. 麒麟—安进医学协会血液组，40 th ASH Anunal Meeting通讯，1999；(9)：2～9

　　5　Chen Z, Chen SJ, Wang ZY. Molecular basis for the treatment of acute promyelocytic leukaemia with all-trans retinotic acid (ATRA) and arsenic trioxide. Omo Hematol,1998;6(2):12～22

　　6　Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: A model of differentiation/apoptosis induction therapy for human cancer. The 1st Asia Hematology Session. April,1999； Tokyo:Abstract of the 1st Asia Hematology Session:17

　　7　Wang ZY. Treatment of acute promyelocytic leukemia(APL) in relapse with arsenic trioxide (As₂O₃). Symposium on stem cell biology, April,1999；Tokyo:Abstract of the Symposium on stem cell biology:1

　　8　Petti MC, Aloe MA, Montefusco Z et al. High-dose hydroxyurea (High-Hu) in the treatment of poor risk acute myeloid leukemia. Br J Haematol,1998;102(1):222～224

1999-05-19收稿(特约稿)