中风系列制剂治疗急性脑出血的临床与实验研究

中国中西医结合急救杂志 2000年第3期第7卷 论著

作者：朱冬胜　徐敏华　卫洪昌　孙斐　张洪　陆朴莺　朱兴进　朱扬

单位：朱冬胜　徐敏华　张洪　陆朴莺　朱兴进　朱扬（上海市第二人民医院，上海　200011）；卫洪昌（上海中医药大学，上海　200032）；孙斐（上海市南市区中西医结合医院，上海　200010）

关键词：脑出血；羚蝎胶囊；熄风开窍合剂；通腑合剂；内皮素；降钙素基因相关肽；脑水肿

　　摘要：目的：观察羚蝎胶囊等中风系列制剂治疗急性脑出血的疗效并探索其作用机制。方法：临床部分共收治103例患者，随机分3组,中医治疗组50例，西医对照组38例，清开灵对照组15例。动物实验方面，采用胶原酶合肝素复制大鼠脑出血模型。测定大鼠脑含水量、血浆生化等指标。结果：临床患者3组总有效率分别为90.0％、76.3％和80.0％，中医治疗组显效率显著高于西医对照组（P＜0.01）；治疗后颅内血肿吸收率依次为：中医治疗组＞清开灵对照组＞西医对照组。动物实验显示，羚蝎胶囊、熄风开窍合剂、通腑合剂均能降低实验性脑出血大鼠脑含水量和神经功能缺损积分；羚蝎胶囊有显著降低血浆内皮素(ET)作用；羚蝎胶囊和清开灵均能显著上调血浆降钙素基因相关肽(CGRP)水平。结论：羚蝎胶囊等中风系列制剂是治疗急性脑出血的安全有效药物；其作用机制可能与调节血浆ET和CGRP水平、减轻脑水肿和增加脑组织损伤的修复有关。

　　中图分类号：R743.34;R285　　文献标识码：A　　文章编号：10089691(2000)03013305▲

Clinical and experimental studies of stroke on traditional Chinese

　　medicine prescriptions(中风系列制剂) on treating acute intracerebral hemorrhage

ZHU Dongsheng,XU Minhua,WEI Hongchang,et al.

　　（Shanghai Second People′s Hospital,Shanghai 200011）

　　Abstract:Objective:To investigate the effects of stroke on traditional Chinese medicine prescriptions(中风系列制剂),comprising antelope horn and scorpion capsule(AHSC,羚蝎胶囊)，windextinguishing and apertureopening mixture(WEAOM,熄风开窍合剂) and Fu organdredging mixture(FODM,通腑合剂) on acute intracerebral hemorrhage (AICH) and its mechanism.Methods:103 patients with AICH were randomly divided into three groups,traditional Chinese medicine(TCM) therapy group (n=50),western medicine (WM) therapy group (n=38),Qingkailing(清开灵) therapy group (n=15).In experiment,the rat models of AICH was created by collagenase with heparin,the brain water content and plasma biochemical index were observed.Results:The total effective rate in TCM,WM and Qingkailing groups were 90.0％,76.3％ and 80.0％ respectively.The significant effective rate of the TCM therapy group was higher than that of the WM therapy group (P＜0.01).The obsorbancy of intracerebral hematoma showed the following order:the TCM therapy group＞the Qingkailing therapy group＞WM therapy group.In experiment,brain water decreased and neurological severity scores ameliorated in AHSC,WEAOM and FODM group all and singular.The production of plasma endothelin(ET) in AHSC group was blocked.The level of plasma calcitonin generelated peptide(CGRP) in AHSC and Qingkailing groups were markedly upregulated.Conclusions:AHSC etc.stroke TCM prescriptions to treat AICH is effective and safe and the pharmaceutical mechanisms may be associated with regulating the level of plasma ET and CGRP,decreasing brain edemas and improving repair of the brain tissue.

　　Key words:intracerebral hemorrhage;antelope horn and scorpion capsule;windextinguishing and apertureopening mixture;Fu organdredging mixture;endothelin;calcitonin generelated peptide;brain edema

　　急性脑出血是中老年的常见病和多发病。我们采用羚蝎胶囊等中风系列制剂对急性脑出血进行临床观察及动物实验，探讨其治疗急性脑出血的疗效及作用机制。

　　1　临床研究部分

　　1.1　资料与方法：

　　1.1.1　对象：1997年1月～1999年2月在上海市第二人民医院神经内科和上海市南市区中西医结合医院脑卒中专科住院治疗的脑出血患者。所有病例均于发病72小时内入院，脑出血的诊断标准及中医分型标准参照文献^〔13〕标准，并经CT确诊。脑出血量在30 ml以下，其中小脑或脑干出血、外伤性颅内血肿、发病24小时以内死亡或24小时内病情急剧加重，中医总积分达52分的患者。合并有严重的心、肺、肾疾病，重症糖尿病患者不列入研究对象。全部病例随机分为中医治疗组、西医对照组和清开灵对照组，3组一般情况具有可比性。见表1。

　　1.1.2　治疗方法：全部患者均采用一般处理，如保持呼吸道通畅，维持水、电解质平衡，肠道营养，吸氧，选用抗生素防治感染，应用钙离子拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂将血压控制在适当范围。①中医治疗组：除一般处理外，根据中医辨证，风阳痰火蒙蔽心神者用熄风开窍合剂（每次30 ml，每日3次）以清心开窍熄风化痰；肝阳上亢、风火上扰者用羚蝎胶囊（每次5粒，每日3次）以平肝熄风解痉止痛；肝风痰热闭阻并见阳明腑实者用通腑合剂（每次30 ml，每日3次）以清热通腑化瘀润肠。根据证型，上述制剂可单独使用，也可联合使用。意识清楚者口服，昏迷者采用鼻饲或高位灌肠。重型病例加用清开灵40～80 ml静滴，每日1次。②西医对照组：在一般处理基础上加用西医常规治疗，如20%甘露醇125 ml静滴，每6～12小时1次，连用5～7日；止血芳酸0.3 g静滴，每日1次，疗程1周。③清开灵对照组：在一般处理和西医常规治疗基础上，加用清开灵40～80 ml静滴，每日1次，疗程4周。

　　1.1.3　观察指标及疗效判定方法：常规检测血、尿、粪常规及心、肝、肾功能。①治疗4周后按文献〔2〕 标准评定疗效。②观察中脏腑病例转经时间。③观察治疗后血肿液化吸收率：治疗3周复查颅脑CT，测定血肿大小，参照多田氏^〔4〕计算公式计算，即：V=π/6×长×宽×层面数。血肿液化吸收率计算公式：（治疗前血肿大小－治疗后血肿大小）/治疗前血肿大小×100%。④观察治疗前后证型的转化。⑤记录中医治疗组证候与疗效的关系变化。

　　1.1.4　统计学方法：采用单因数方差分析q检验及χ²检验。

　　1.2　结　果：

　　1.2.1　疗效观察：全部患者在治疗后血、尿、粪常规及肝肾功能检查未出现明显异常变化，治疗过程中无一例出现不良反应。3组患者疗效比较见表2。

　　1.2.2　中脏腑病例转经时间比较：3组病例中，共有中脏腑病例58例，其中中医治疗组28例，清开灵对照组8例，西医对照组22例。治疗后各组平均转经时间分别为：中医治疗组(9.4±5.1）日，清开灵对照组(11.0±5.0）日，西医对照组(13.6±9.7）日，经统计学处理，各组之间差别无显著性。

　　1.2.3　3组治疗后存活患者血肿液化吸收率的比较见表3。

表3　3组治疗后存活患者血肿吸收率比较(±s)

　　注：与西医对照组比较：^△P＜0.05,^△△P＜0.01；与清开灵对照组比较：^*P＜0.05

表1　3组脑出血患者临床资料比较

　　注：与清开灵对照组比较：^**P＜0.01；与西医对照组比较：^△△P＜0.01；出血合并破入脑室：中医治疗组2例，西医对照组1例，清开灵对照组1例

表2　3组脑出血患者临床疗效比较

例(%)

　　注：与西医对照组比较：^△△P＜0.01

表4　3组脑出血患者治疗前后证型转化比较

例

　　1.2.4　3组脑出血患者治疗前后证型的转化见表4。表4结果表明：①脑出血急性期病邪以风痰类与瘀热为主；②治疗后风火症状明显消退，大多向风痰瘀阻证、气虚血瘀证、阴虚风动证转化；③死亡病例证型多为痰湿蒙神证、风火上扰证。

　　1.2.5　中医治疗组证候与疗效的关系见表5。中医治疗组50例中，证型以风火上扰证、痰热腑实证、风痰瘀阻证、风痰火亢证为多见；风痰瘀阻证、痰热腑实证总体疗效相对更好，但因例数偏少，未做统计学检验。

表5　中医治疗组证效关系

　　2　动物实验部分

2.1　实验材料：清洁级雄性SD大鼠,体重260～300 g,由上海中医药大学实验动物中心提供。大鼠立体定向仪（ 江湾Ⅰ型C上海花木农机厂），台式干燥箱，低温高速离心机，透射电镜（H600型，日立公司），γ计数器，Ⅶ型胶原酶（美国Sigma公司），肝素、内皮素(ET)和降钙素基因相关肽(CGRP)试剂盒（北京东亚放射免疫技术研究所）。

　　2.2　实验方法：模型制作按文献〔5〕方法：138只大鼠随机分为6组，每组23只。①假手术组：钻颅进针，注射1 μl生理盐水，灌喂生理盐水每次2.5 ml，每日2次。②模型对照组：造模，灌喂生理盐水每次2.5 ml，每日2次。③羚蝎胶囊组：造模，灌喂羚蝎胶囊混悬液（含生药650 g/L），每次2.5 ml，每日2次。④通腑合剂组：造模，灌喂通腑合剂（含生药900 g/L），每次2.5 ml，每日2次。⑤熄风开窍合剂组：造模，灌喂熄风开窍合剂（含生药1 466 g/L），每次2.5 ml，每日2次。⑥清开灵组：造模，腹腔注射清开灵稀释液(用生理盐水稀释7.5倍)3.8 ml，每日1次。各组大鼠术后连续给药或给生理盐水3日，术后第4日取材，取材前各组动物均禁食12小时，自由饮水。

　　2.3　神经症状观察与指标测定：

　　2.3.1　根据Bederson等^〔6〕评定方法、将大鼠神经症状分为3级。记录各组大鼠造模后12、24、48和72小时神经症状积分(0～12分)。

　　2.3.2　脑含水量：造模后第4日处死动物，取全脑，弃嗅脑及小脑，经纵裂切开脑，以针孔横切分为左右前后4部分，取左前部血肿周围脑组织约0.1 g,用电子天平称湿重，置烤箱110 ℃恒温干燥24小时以上至恒重，称干重，按Gotoh法^〔7〕稍作改进，依Eliot公式(湿重干重)/湿重×100%计算脑含水量。

　　2.3.3　血浆ET和CGRP测定：每组取10只大鼠采血测定ET和CGRP值。按放免药盒所附操作步骤进行测定，血浆ET、CGRP含量用ng/L表示。

　　2.4　统计学方法：各组测定结果以均数±标准差(x±s)表示，采用方差分析和q检验。

　　2.5　实验结果：

　　2.5.1　大鼠神经功能缺损积分的变化见表6。

　　2.5.2　大鼠脑含水量的变化见表7。

表6　大鼠神经功能缺损积分的变化(±s)

分

　　注：与模型对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

　　表7　大鼠脑含水量的变化(±s)

　　注：与假手术组比较：^###P＜0.001；与模型对照组比较：^*　　P＜0.052.5.3　大鼠血浆ET和CGRP水平的变化见表8。

表8　大鼠血浆ET和CGRP水平的变化(±s)

ng/L

　　注：与假手术组比较：^＃P＜0.05，^＃＃P＜0.01；与模型对照组比较：^*P＜0.05

　　3　讨　论

　　脑出血属于祖国医学“中风”范畴，现代中医认为，出血中风急性期病理特点为本虚标实，标实为急，标实在风、火、痰、瘀四方面，羚蝎胶囊、通腑合剂及熄风开窍合剂三方正是针对上述病理特点而拟定的。出血中风急性期风火痰瘀之病理因素常相互交织，或风火相煽，或痰火内闭，或痰瘀交阻，或痰热腑实，而造成闭心窍、损脑络、滞经脉、郁气血、留中焦、扰清浊、乱神明。三方从不同角度出发，形成系列制剂，临床上可单独使用，也可组合使用，以做到药证合度，使风火痰瘀各得所宜。熄风开窍合剂方用黄连、麦冬、胆南星、僵蚕、石菖蒲，共奏清心开窍、熄风化痰、清热定志之功。通腑合剂由大黄、芒硝、桃仁组成，奏清热通腑化瘀润肠之功。适用于出血中风急性期肝风痰热夹阳明实热而致神昏、身热、烦躁、便秘等证。羚蝎胶囊由羚羊角、水蛭、三七、全蝎组成，有清肝熄风、祛瘀通络之功。适用于出血中风急性期肝阳化风化火，夹痰瘀交阻，闭阻经络，而致神昏不语，头痛头昏，口眼歪斜，半身不遂，肢体酸麻等症。

　　脑含水量是反映脑水肿的一个常用指标^〔7〕。本研究动物实验观察到：模型对照组颅内血肿周围神经细胞有空泡样变性及坏死，血脑脊液屏障受损，血肿远区神经细胞也有损伤，脑组织含水量增高；各治疗组脑含水量均有下降，脑组织病理改变均较模型对照组轻，表明上述方药有降低血脑脊液屏障通透性、减轻脑水肿的作用。有文献报道，Ca²⁺拮抗剂可降低血脑脊液屏障的通透性^〔8〕，方中桃仁、三七、水蛭等中药有Ca²⁺拮抗作用，可使Ca²⁺的损伤作用在不同环节得到抑制；麦冬、胆南星、羚羊角等减少脑出血后脑细胞的耗氧量，抑制无氧酵解，稳定细胞膜，降低细胞膜的通透性，减少Ca²⁺内流；大黄中的大黄酚可以改善毛细血管脆性^〔9，10〕，都有助于减轻神经细胞损伤，减轻脑水肿。

　　ET是目前已知最强的缩血管物质，本研究结果显示，脑出血后血浆ET上升，与文献报道一致^{〔11，12〕}。其ET水平增高的可能机制是：①急性脑出血的全身应激反应，使全身血管内ET含量非特异性增高；②脑出血后血肿周围缺血缺氧可刺激血管内皮细胞合成释放ET增加；③脑出血后血块中其它缩血管活性物质如血栓素等刺激血管内皮细胞释放 ET，或下丘脑病损使加压素、肾上腺素、凝血酶等增多均可促进 ET生成；④脑组织内受损的脑微血管内皮细胞产生的ET直接外漏。病灶区域内皮损伤又增加血管对 ET缩血管作用的易感性而引起血管收缩，使病灶区或病灶周围供血供氧更差，并有可能使侧支血管收缩，ET还能刺激兴奋性氨基酸释放，间接加速缺血区神经细胞死亡^〔12〕，以致加重病理改变加重神经症状。而CGRP广泛分布于中枢或外周神经系统及某些其它组织器官中，是体内最强的舒血管多肽，CGRP与血管平滑肌受体结合后激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP水平升高,并促进前列环素释放,发挥强大的舒血管作用,能拮抗 ET引起的脑血流量减少，使脑血流暂时恢复^{〔13，14〕}。本实验发现羚蝎胶囊等三方均有一定的降低血浆ET、上调血浆CGRP水平的作用，其中羚蝎胶囊作用最为显著，表明三方有助于缓解缺血区域的血管痉挛，改善缺血区的供血供氧，有利于缺血区域侧支循环血管的开放，也有利于通过减少对兴奋性氨基酸释放的刺激，而间接达到降低血浆兴奋性氨基酸水平，此外,CGRP的升高可减轻缺氧对细胞的损伤及缺氧引起的细胞内乳酸脱氢酶流出,降低神经元对缺氧的易感性,降低高阈值Ca²⁺通道开放所致的细胞内Ca²⁺超载而达到保护神经细胞的作用^〔15〕。羚蝎胶囊中有三七、水蛭等活血化瘀药，大鼠脑组织病理学检查^〔16〕亦发现其减轻脑组织损伤、促进胶质细胞增生的能力较其它各方强，这也支持在治疗脑出血方面应该尽早运用活血化瘀药。■

　　基金项目：上海市科技发展基金资助项目(984019040)

　　获奖项目：上海市卫生局中医药科技成果三等奖(98J307)

　　作者简介：朱冬胜(1964)，男(汉族)，安徽桐城人，硕士，主治医师。

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收稿日期：2000-02-23

修回日期：2000-03-26