支气管哮喘的药物治疗

中国临床药理学与治疗学 2000年第4期第5卷 临床研究与经验交流

作者：杨晓燕　曾繁典

单位：华中科技大学同济医学院临床药理研究所，武汉　430030

　　支气管哮喘（bronchialasthma）是一种常见的呼吸系统疾病。有资料显示，哮喘患者住院率及死亡率近年有所升高，甚至正在接受治疗的患者亦然。这表明目前所采取的治疗措施远未达到最佳疗效。70年代以前，对哮喘的认识均围绕着“支气管平滑肌痉挛”这一功能性改变，由此提出以支气管扩张剂为主的治疗原则。90年代中期，人们认识到哮喘是一种特殊的气道慢性炎症过程，气道高反应性（broncho－hyperreactivity,BHR）是其主要特点^[1]，这一认识为哮喘的治疗引入了一些新的观点。

　　1　哮喘是一种炎症性疾病

　　早期，人们已认识到哮喘过程中存在着显著的气道炎症改变^[2]，但直到现在人们才明确即使在哮喘的缓解期也依然存在气道炎症反应^[2]。哮喘患者气道粘膜活检发现气道上皮脱落并存在大量炎症细胞（特别是嗜酸粒细胞，淋巴细胞）浸润，在支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）中也存在着大量的炎症细胞和炎症介质，由此建立了哮喘发病的气道炎症学说。

　　BHR为气道对各种刺激的过度生理反应^[1]，这是哮喘的重要特征，与哮喘的严重程度及其所需治疗的时间关系密切。哮喘发病过程中，BHR和气道炎症间的确切联系还不明确。新近研究发现BHR不仅与气道炎症有关，还与遗传因素，气道功能和结构异常（基底膜增厚，气道上皮损伤），神经调节异常（胆碱能神经过度兴奋等）有关，但BHR在一定程度上间接反映了气道炎症的存在及其严重程度^[3]。

　　嗜酸粒细胞是哮喘发病过程中最重要的效应细胞，其在外周血及BALF中的数目与BHR的程度密切相关。其它炎症细胞在哮喘的发病过程中也有着重要的作用，如T淋巴细胞可以释放多种细胞

　　因子（IL_3，IL_4，IL_5），其中IL_5是嗜酸粒细胞的重要趋化因子^[4]；肥大细胞对启动速发相哮喘反应亦有着重要作用。

　　在哮喘发病过程中，涉及多种炎症介质，如前列腺素D2和白三烯均可引起BHR的短暂升高。血小板活化因子（plateletactivityfactor,PAF）可诱发哮喘的所有特点，引起BHR的持续升高，并对嗜酸粒细胞有很强的趋化作用，属作用强而效应广泛的炎症介质^[5]。

　　2　哮喘的药物治疗

　　基于对哮喘发病机制的新认识，提出哮喘治疗的目的是降低气道高反应性。重点应是抗炎治疗。因此糖皮质激素、色甘酸钠和奈多罗米钠等抗炎药物应作为哮喘的一线治疗药物。哮喘缓解期依然存在气道炎症反应，故仍应继续药物治疗。有证据表明早期引入抗炎药物可以预防气道不可逆病变的形成^[6]。一般来说，吸入给药时起效更快，所需剂量更小，全身副反应的发生率更低，是首选的给药途径^[7]。对于哮喘患者特别是慢性哮喘的患者，强调按照患者病情的严重程度进行分级的阶梯治疗，是较为合理的用药方式。由于中医药的特点以及我国有着丰富的中药资源，中西医结合治疗有可能成为哮喘综合治疗的基础治疗。

　　目前应用的平喘药物分为两大类，即抗炎药物和支气管扩张剂。

　　2.1抗炎药物

　　2.1.1糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)GCs全身性用药可有效地抑制炎症反应，但严重的副反应限制了它的应用。近年来，吸入型GCs（iGCs）的应用降低了全身性不良反应的发生率，使其成为哮喘的一线治疗药物。

　　GCs通过多种途径发挥作用。GCs受体复合物可与激活蛋白_1（AP_1）和核因子_κB（NF_κB）等形成异源性复合物，间接调节基因转录，抑制细胞因子和炎症介质的产生；GCs可直接抑制炎症细胞的激活、趋化和浸润过程；还可降低各种炎症介质所致的毛细血管渗漏，减轻气道粘膜的水肿和充血；GCs可通过抑制IL_5,IL_3,GM_CSF等细胞因子的mRNA转录来抑制嗜酸粒细胞克隆形成和诱导其凋亡^[8]。GCs还可提高β_受体表达，减少长期使用β2_肾上腺素受体激动剂所致的β_受体下调^[9]。

　　近年研究表明，治疗哮喘应早期使用iGCs，以预防气道不可逆病变的形成。iGCs的初始剂量宜偏大，目前推荐的吸入二丙酸倍氯米松起始量为每次400μg，每天2次，至少治疗3mon以上，然后逐渐减量。重症哮喘，先口服激素控制症状，同时加用iGCs，如治疗中哮喘恶化，加大激素量。症状控制良好后，缓慢减量，以每3mon减25％为宜。

　　iGCs的副反应很少，常见的局部副反应包括口腔念珠菌感染，声嘶和食管鹅口疮。为避免这些副反应的发生患者每次吸入后应及时用水漱口。临床研究表明，长期大剂量吸入iGCs（成人吸入二丙酸倍氯米松＞1200μg·d－1，儿童＞400μg·d－1）有导致全身副反应的潜在危险，表现为对肾上腺皮质的抑制作用，对骨代谢和儿童生长发育的影响，并有可能促进白内障的发生^[9,10]。

　　2.1.2色甘酸钠（cromolynsodium,SCG）与奈多罗米钠(nedocromilsodium,NS)SCG与NS是非激素类抗炎药物^[7,11]。它们有稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，抑制炎症介质释放的作用，还能抑制其它炎症细胞的活性。对阿司匹林、烟雾、二氧化硫、冷空气、运动等非特异性刺激所诱发的支气管痉挛有抑制作用，这可能与抑制迷走神经传导，降低气道内感受器兴奋性有关。

　　SCG于运动前10～15min用SCG定量吸入器（MDI）给药2～4揿可预防剧烈运动诱导的哮喘。对于慢性哮喘患者，长期应用（＞8wk）可明显改善哮喘症状和肺功能，且应用时间越长疗效越佳。自1984年起对NS进行了广泛的临床药理研究，文献资料均提示NS对各种原因所致的哮喘有治疗或辅助治疗作用。与SCG比较，其疗效更强。NS和SCG比较适用于初发的，轻中度哮喘患者，或大剂量使用激素或支气管扩张剂的中重度哮喘患者的辅助治疗。

　　此类药物的不良反应极少，动物安全性评价认为SCG属无毒而NS属低毒药物，符合临床长期给药的要求。最常见的反应可能与吸入SCG干粉末后引起的气管和咽喉的刺激反应有关。目前已推荐作为哮喘治疗的第一线药物。

　　2.1.3白三烯受体拮抗剂（leukotriene_receptorantagonists）近年研究表明，半胱氨酰白三烯在哮喘发病中起重要作用，有强烈支气管收缩作用，并有致炎作用，增加微血管通透性，增加粘液分泌及诱导嗜酸粒细胞进入气道。白三烯受体拮抗剂是新型非激素类抗炎药物^[12]，是I型半胱氨酰白三烯受体的选择性拮抗剂，其亲和力是天然配体的2倍，兼具抗炎（白三烯引起炎症的拮抗作用）和扩张支气管的作用（拮抗白三烯诱导的支气管平滑肌收缩），且不影响平滑肌对β2激动剂的反应。可显著减轻吸入变应原所致的早期和晚期支气管收缩反应，并抑制变应原引起的对吸入组胺所致的非特异性支气管反应性的增加。

　　研究表明，白三烯受体阻断剂的起效速度高于iGCs，使用后可迅速改善气喘。首剂后即接近最大疗效，而iGCs可能要在6wk后才能达到最大作用。在慢性哮喘患者中，与iGCs合用，可提高控制哮喘的疗效，并使iGCs的有效维持剂量降低。目前，白三烯受体拮抗剂异丁司特（ibudilast）、扎鲁司特（zafirlukast）和孟鲁司特（montelukast）已获准用于哮喘的治疗。

　　白三烯受体拮抗剂的不良反应发生率低。在对2500名成年病人和320名6～14岁病人12wk的观察中（有些病人长达2年），发现孟鲁司特的不良反应与安慰剂相似。有一些引起Churg_Strauss样综合征的报道，可能与全身应用类固醇减量有关，这提示白三烯受体拮抗剂不能作为一种替代药物，用于必须依赖全身性类固醇控制症状的患者。

　　2.2支气管扩张剂虽然目前已不再把常规使用支气管扩张剂作为哮喘的主要治疗手段，但在缓解哮喘症状时仍需应用。支气管扩张剂主要有以下3类：

　　2.2.1β2_肾上腺素受体激动药（β2_adrenocetoragonists）此类药物的支气管舒张作用较快，为首选的支气管扩张剂。该类药与气道平滑肌的β2受体结合并激活该受体，增加细胞内cAMP的浓度。细胞内cAMP浓度的增加可激活蛋白激酶A，抑制肌球蛋白的磷酸化，降低细胞内钙离子浓度，从而引起气道平滑肌松弛。β2_肾上腺素受体激动药还可抑制气道肥大细胞释放介质^[7]。β2_肾上腺素受体激动药对气道炎症无影响，但长效β2_肾上腺素受体激动药具有明显的抗炎作用，对抗原引起的速发性与迟发性气道痉挛反应均能拮抗^[13]。

　　不同的β2_肾上腺素受体激动药在起效速度和作用持续时间上有一定的差别^[14]，短效制剂如沙丁胺醇（salbutamol），特布他林(terbutalin)，吸入后可在数分钟内发挥支气管扩张作用，作用持续4～6h，是较理想的控制哮喘急性发作症状的药物；长效制剂，如沙美特罗（salmeterol），吸入后延迟起效，但支气管扩张作用可持续12～24h，特别适宜预防夜间哮喘发作。故在急性发作期可选用短效制剂控制症状；在哮喘维持治疗时，应在充分抗炎的基础上选用长效制剂。已证实沙美特罗与激素联用可发挥协同抗炎作用，有效降低抗原引起的血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophilcationicprotein，ECP）和PAF的释放^[5]长期吸入β2_肾上腺素受体激动药对气道具有潜在的不良反应^[6]，如反跳性支气管平滑肌收缩、增加气道反应性、快速耐受性等。而且β2_肾上腺素受体激动药尚可能掩盖气道炎症，使患者忽视抗炎治疗，造成气道炎症潜隐发展，加重BHR。

　　2.2.2抗胆碱药物抗胆碱药是临床上最早用于治疗哮喘的药物^[7]。20世纪30年代逐渐被β2_受体激动剂和氨茶碱所取代。近20年来，随着对胆碱能神经系统在哮喘发病机制中作用的研究，逐渐认识到胆碱能神经系统对调节气道通气功能具有重要作用，由此对抗胆碱药物的作用也有了新的认识。抗胆碱药物主要通过阻断M3受体，降低迷走神经兴奋而产生支气管扩张作用。目前临床上常用的抗胆碱药有异丙托溴胺（ipratropium，吸入给药，每次40μg，每天3～6次）、氧托品（oxitropium，气雾吸入给药，每次100～200μg，每天2次）等，均为季铵盐，不易吸收，故其不良反应较少。但这类药物在治疗时对M受体选择性差，可由于M2受体的阻断抑制了负反馈调节而增加乙酰胆碱的释放；可能抑制呼吸道腺体的分泌使痰液粘稠而加重呼吸道阻塞；剂量过大时还可产生瞳孔散大，口干，尿潴留等副作用。因此寻找对气管平滑肌的M3受体有较高选择性的抗胆碱药物是今后研究的方向。

　　2.2.3黄嘌呤类药物黄嘌呤类药物是一类强有力的支气管扩张剂。这类药物通过抑制磷酸二酯酶（PDE），来提高细胞内cAMP的浓度而发挥舒张支气管平滑肌的作用。其他可能的作用机制还有抑制细胞钙离子释放和抑制儿茶酚胺的释放。近年的研究发现此类药物还可抑制迟发性哮喘反应，在较低的血清治疗浓度（＜10mg·L－1）时，即可广泛抑制气道炎症，降低BHR，调节免疫，提示这可能是茶碱类药物治疗哮喘的主要机制。因此对此类药物治疗哮喘的作用需要重新认识和评价。

　　此类药物不仅可缓解急性期症状，长期低剂量口服亦可减轻慢性哮喘病情，改善预后。但其治疗窗狭窄，易出现严重的副作用，限制了此类药物的应用。治疗药物监测（TDM）和各种缓释或控释制剂的发展为此类药物的应用开拓了更广阔的前景^[17，18]。其临床用药的疗效有所增强，不良反应相应减轻，临床用药的顺应性得以提高，故我国基本药物目录仅收载茶碱的缓释或控释剂型，如茶碱缓释剂舒弗美（成人每次200mg，每12h口服1次），茶碱控释剂葆乐辉（400mg·d－1，每天1次；或每次200mg，每天1～2次）等。

　　近年来正在开发新一代黄嘌呤类药物——选择性磷酸二酯酶抑制剂。已证明选择性PDEⅢ抑制剂氰胍佐旦（siguazodan），PDEⅣ抑制剂咯利普兰（rolipram，ROL），PDEⅢ/Ⅳ抑制剂benzafentrine具有扩张支气管，抗炎_抗过敏作用，且对气道组织细胞选择性强，心血管等副作用小^[19]。

　　2.3中药中医在治疗哮喘上有着悠久的历史。中医提出“治咳喘，不离于肺，不只乎肺”，“发时治肺，平时治肾”。中医对哮喘缓解期治疗尤为擅长。中医着眼于整体，重视发挥人体潜能，选用扶正固本（成人补肾为主，小儿补脾为主）的中药往往能同时影响变态反应和非变态反应的主要环节，可能在不同患者身上择其薄弱环节发挥作用，从而减轻或中止缓解期哮喘的季节性发作^[20]。用温阳片（温阳片：附子、生地、补骨脂、菟丝子、仙灵脾等）对预防季节性发作的显效率范围为57.7％～86.9％。实验研究认为温阳片可调整肾上腺素轴的功能，提高T细胞功能以抑制血清IgE的季节性升高，对组胺释放有抑制作用等^[20]。

　　目前治疗哮喘的中药研究的关键是寻找传统方药中的生物活性成分，结合现代实验手段如用纤维支气管镜观察气道变态反应性炎症（AAI）状态及从BALF中观察各类炎症细胞和炎症介质的激活情况等^[21]。目前已提取银杏苦内酯系列、雷公藤总甙和厚朴酚等多种有效成分，这些都值得从抗AAI角度进一步研究与验证。

　　2.4其他药物一些正在研究开发的药物可能对

　　哮喘有一定治疗效果。如免疫调节药氨甲喋呤、环孢霉素已证实对激素依赖性哮喘有一定疗效。随着人们对哮喘病因认识的进展，IgE和特定的细胞因子抗体可能也对哮喘有一定治疗效果。PAF受体拮抗剂以及选择性的PDE抑制剂已在体外实验中证实具有良好的抗炎作用。综上所述，对哮喘这种慢性炎症性疾病的治疗，应结合中西医的长处，将抗炎药物，支气管扩张剂和扶正固本的中药有机的结合起来，这可能成为临床治疗哮喘的有效的综合治疗方案，也是今后抗支气管哮喘药物研究的方向。

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