支气管哮喘的抗白三烯治疗

　　国外医学内科学分册1999年第26卷第3期

山东青岛中西医结合医院(266002)　李明华（综述）

青岛医学院第二附属医院(266042)　官茹明（综述）

　　摘要　白三烯(LTs)是支气管哮喘发病机制中的重要炎性介质，近年已发现抗LTs药物是目前支气管哮喘治疗中最有效的炎性介质拮抗剂，其副作用小、耐受性好，是支气管哮喘治疗领域中的重要突破。本文简要讨论了LTs在支气管哮喘发病中的作用，并重点介绍了各种抗LTs药物的种类和药理作用。

　　关键词：白三烯　支气管哮喘　半胱氨酰白三烯拮抗剂　5-脂氧合酶抑制剂

　　抗炎治疗已成为慢性支气管哮喘的第一线治疗，主要包括糖皮质类固醇激素和炎性介质拮抗剂两类药物。尽管吸入糖皮质类固醇激素较全身应用糖皮质类固醇激素的副作用明显减少，但对于长期吸入糖皮质类固醇激素的安全性仍然有较大的争议，特别是近年发现长期吸入糖皮质类固醇激素仍然不能降低支气管哮喘的发病率和死亡率以来，使抗炎性介质药物的研究逐渐成为哮喘治疗的热点。由于已证实组胺、白三烯(leukotrienes，LTs)和血小板激活因子等多种炎性介质参与了支气管哮喘的发病机制，所以通常的观点认为采用单一介质拮抗剂在哮喘治疗中的作用可能是有限的，但随着抗LTs药物在防治支气管哮喘中取得的良好疗效^[1]，已使这一观点有所改变。

　　　LTs在哮喘发病中的效应

　　自从1979年发现LTs以来，有关LTs在支气管哮喘发病机制中的研究取得很大进展。LTs主要包括LTB4和半胱氨酰LTs(主要包括LTC4、LTD4、LTE4和LTF4)。研究证实在正常人、哮喘病人和动物肺组织均可以合成LTs，并证实了由抗原或抗IgE诱发的正常人和哮喘病人的气道炎症和支气管收缩与LTs密切相关^[2]。给哮喘病人吸入变应原后的支气管肺泡灌洗液检测，经高精密度液相色谱法分析证明从肺、支气管释放的LTs是引起气道变应性炎症的重要介质，仅仅毫微克分子浓度的LTs就足以诱发气道局部的炎症反应^[3]。根据LTs的种类不同，其作用也各有侧重。从目前的研究状况来看，半胱氨酰LTs在气道平滑肌痉挛和气道变应性炎症中均起重要作用，而LTB4则是诱发气道变应性炎症的重要介质。

　　半胱氨酰LTs　肺、支气管内的半胱氨酰LTs主要由嗜酸粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞合成。现已证实半胱氨酰LTs的结构和生物活性与过敏性慢反应物质(slowly reacting substance of anaphylaxis，SRS-A)极为相似，几乎可以摸拟诱发哮喘的各种特征，如支气管平滑肌痉挛、气道高反应性、气道内渗出增多、气道粘膜水肿和粘液腺的高分泌等，据此许多作者认为半胱氨酰LTs是哮喘发病机制中的主要炎性介质^[4]。强烈的气道平滑肌收缩效应是半胱氨酰LTs的主要活性作用，其强度是组胺的100～1000倍，其中LTD4是半胺氨酰LTs中作用最强的介质，且作用时间持久。在诱发气道炎症和气道高反应性的机制中半胱氨酰LTs也起重要作用。

　　LTB4　LTB4在哮喘发病机制中的作用尚未完全搞清，初步研究证实LTB4是引起气道变应性炎症的主要炎性介质。LTB4是目前已知活性最强的粒细胞趋化因子和化学动力物质，在气道炎症的嗜酸粒细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎性细胞的粘附、趋化和浸润中起主要作用，是参与气道变应性炎症的重要介质。

　　综上所述，LTs可以引起支气管痉挛、气道变应性炎症和气道高反应性，其生物活性强烈、作用时间持久，是引起支气管哮喘的主要炎性介质，如能组断LTs的合成，可为支气管哮喘的治疗提供新的途径。

　　　抗LTs药物的药理作用和种类　

　　抗LTs是花生四烯酸在5-脂氧合酶作用下的代谢产物，首先5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)激活5-脂氧合酶，5-脂氧合酶促使花生四烯酸转化为LTA4，然后LTA4在氢化酶和谷胱甘肽转移酶的作用下分别转化成LTB4和半胺氨酰LTs。通过对LTs合成过程的研究，近年来发现了可以干扰LTs的合成和活性和四类药物，这些药物为支气管哮喘治疗提供了新的途径(图1)。

图1　花生四烯酸的代谢过程和抗LTs药物的作用部位示意图

　　目前已发现的半胱氨酰LTs受体拮抗剂（cysteinyl leukotrienes receptor antagonisits,cLTa）、LTB4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂和FLAP抑制剂共有30余种，其中进入临床试验并取得一定疗效的有20余种（表1）。

表1　抗白三烯药物的种类与药理机制

　　抗LTs药物的临床疗效观察

　　cLTa　初期发现的cLTa包括FPL-55712、L-649923、REV-5901和LY171883，这些初开发药物的共同特点是对半胱氨酰LTs受体的选择性较差，作用强度较弱。动物实验证实这些药物可以程度不同地抑制LTD4诱发的支气管痉挛，但临床试验却表明这些药物仅仅可以轻度抑制吸入变应原诱发的速发相哮喘反应，对迟发相哮喘反应和气道高反应性却无影响，临床使用也未取得预期的疗效，故已被临床淘汰。近年来又先后发现了10余种新的cLTa，其中安可来(zafirlukast，英文商品名为Accolate)、蒙鲁司特(montelukast，英文商品名为Singulair)均已先后获FDA批准进入美国临床使用，尤其是安可来的疗效佳、选择性强，在防治哮喘中取得了出乎意料的良好疗效，是第一种进入市场的cLTa，并被1997年美国国立心肺和血液学会(NHLBI)和美国国立哮喘教育和防治规划委员会(NAEPP)制订析《哮喘的诊断与治疗指南》推荐为防治轻-中度哮喘的药物之一。普鲁司特(pranlukast)也于1995年在日本市场上市销售。

　　大量的动物实验和基础研究证实新近问世的cLTa对LTD4受体竞争性强，并具有良好的耐受性。研究证实安可来可以有效地抑制吸入LTD4诱发的正常人和哮喘病人的支气管痉挛，单次口服安可来40mg可以显著拮抗LTD4诱发的支气管痉挛，疗效可以维持24小时^[5]。研究证实提前口服安可来40mg不仅可抑制吸入变应原所诱发的速发相哮喘反应，而且还可抑制迟发相哮喘反应^[6]。在给11例轻-中度哮喘病人口服安可来5天后^[7]，分别作吸入变应原激发试验和支气管肺泡灌洗液检测，结果证实安可来可以显著地减少支气管肺泡灌洗液中的嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞的数目，降低组胺和过氧化物的水平，从而首次证实了安可来等cLTa可以影响哮喘病人气道内的炎性细胞的数目和活性。许多研究还证实安可来可以显著地抑制和减少由运动、冷空气、血小板激活因子、阿司匹林和二氧化硫等诱发的哮喘反应^[8～12]。

　　临床研究表明口服和吸入安可来对治疗轻-中轻度哮喘均取得了较好的疗效，并观察到多种cLTa均可明显地改善肺功能和临床症状。Hui等^[13]对已接受吸入糖皮质类固醇激素且症状明显改善的轻-中度哮喘病人的研究发现，在加用单次口服安可来后，仍然可使FEV₁平均增加8％，显示了安可来与糖皮质类固醇激素有不同的作用机制并提示可以加强糖皮质类固醇激素的疗效。最近Spector等^[14]将60例轻-中度哮喘病人分为安可来10mg/d、20mg/d、40mg/d 3组，连续服用6周，观察疗效结果表明其疗效是剂量依赖性的，每日40mg可以取得最佳疗效，使临床症状、肺功能指标明显改善，吸入β_２-激动剂的次数明显减少。该作者随后又在285例哮喘病人进行了高剂量安可来的临床疗效观察，给予每日80mg，连服6周，取得了更好的疗效，但较高剂量对人体的副作用尚需进一步研究。其他cLTa也取得了较好的疗效，研究证实蒙鲁司特(montelukast)可以有效地预防运动性哮喘和其它类型哮喘的发作。给轻-中度哮喘病人口服RC-12025制剂200mg，连续10天，可以使FEV₁值增加8％以上，与对照组差异显著。连续口服MK-5716周，可以使FEV₁增加8％～14％，症状记分改善30％，β₂-激动剂的使用量减少30％，每日PEFR值的变化率也可减少30％；静脉注射MK-571可以分别抑制88％的速发相哮喘反应和66％的迟发相哮喘反应^[15]，但由于MK-571的副作用较大，已被结构相似而副作用较少的MK-679所取代。此外，普鲁司特、维鲁司特(verlukast)、普比司特(pobilukast)、托美司特(tomelukast)和RO-245913等cLTa也在治疗支气管哮喘中取得了不同程度的疗效，且均具有较好的耐受性^[16]。

　　安可来等cLTa的常见副作用包括头痛、口干、胃肠功能紊乱和轻度嗜睡感，这些副作用通常较轻微。动物实验表明cLTa可以引起小鼠的肝脏肿大和肝糖原的沉积增加，大剂量可引起GOT和GPT增加，临床试验也发现安可来偶可引起GOT和GPT增加，停药后可恢复正常。常规治疗剂量尚没有发现对人类的肾功能和血液系统有影响，目前的研究表明以安可来为代表的cLTa治疗支气管哮喘是安全和有效的。

　　LTB4受体拮抗剂　由于LTB4是一种强力的炎性细胞趋化因子，是诱发气道变应性炎症的主要炎性介质之一，在临床使用的某些cLTa其作用即与同时可以拮抗LTB4有关。但是由于对LTB4在支气管哮喘中的作用尚不十分清楚，有关LTB4受体拮抗剂的研究也较少。目前发现的的LTB4受体拮抗剂包括U-75302和CP-105696^[17]，在哮喘豚鼠和小鼠实验中证实U-75302可以特异性地阻断由吸入变应原诱发的气道高反应性并选择性地减少气道内嗜酸粒细胞浸润。正在研究的CP-105696是选择性更强的LTB4受体拮抗剂，这类化合物很可能成为新的治疗哮喘药物。

　　5-脂氧合酶抑制剂　早期发现的5-脂氧合酶抑制剂如BW-755c、phenidone、U-60257和AA-861对5-脂氧合酶的抑制选择性较差，效能较低或半衰期较短，未取得理想疗效。近年来发现的疗效最好的是5-脂氧合酶抑制剂是齐留通(zileuton，商品名Leutrol)，1997年获FDA批准。Hui等^[18]研究证实口服齐留通800mg可以抑制吸入变应原诱发的速发相哮喘反应和减少体内LTs合成的50％～80％(通过检测尿中LTE4的代谢产物来判断)，并可以降低哮喘病人气道对冷空气和阿司匹林的敏感性。Schwartz等^[19]用齐留通和茶碱治疗中度哮喘，进行了13周的疗效比较，结果证实齐留通与茶碱同样有效，每日口服齐留通2.4g可以改善FEV₁达20％以上，而且不需要血清药物浓度检测。另一项对中度哮喘长达6个月的研究表明，齐留通不仅可以使哮喘症状明显改善，急性发作次数明显减少，还可以使FEV₁平均值从63％增加至82％，使吸入β₂-激动剂和吸入糖皮质类固醇激素的剂量分别减少30％和22％^[20]。Israel等^[21]采用高剂量齐留通治疗重度激素依赖型的哮喘病人，结果证实每日给予齐留通0.8g，每日4次，连续使用13周后，可以使这些病人的激素使用量减少80％，有类固醇样效应(steroid-sparing effect)，同时认为齐留通对重度哮喘的疗效更好。

　　由于5-脂氧合酶抑制剂是抗氧化剂，可以干扰其他金属结合酶的氧化还原反应，早期的5-脂氧合酶抑制剂就是因为可以引起正铁血红蛋白尿而被淘汰，但大量的临床研究表明常规剂量的齐留通是非常安全的，而且具有类固醇样效应，使齐留通成为该组药物中引人注目的药物。齐留通的缺点是半衰期短(2.5小时)，这意味着需要每日4次给药。头痛是5-脂氧合酶抑制剂的最常见副作用。最近又发现了两种选择性更强、半衰期长(12小时)的5-脂氧合酶抑制剂剂——ABT-761和ZD2138，初步研究表明这两种药物均可抑制气道对变应原和冷空气诱发的气道高反应性^[22]，进一步的临床试验正在进行中。

　　FLAP抑制剂　LTs的合成须依赖5-脂氧合酶和FLAP的相互作用。可以抑制FLAP活性的早期药物是MK-886，其可以同时阻断FLAP和LTC4合成酶的活性，从而抑制LTs的合成。近几年发现了作用更强的FLAP抑制剂——MK-0591和BA-Y-X1005。研究表明MK-0591几乎可以完全(98％)阻断LTB4的合成，并可阻断半胱氨酰LTs的合成达87％，临床试验表明MK-0591不仅可以有效地阻断速发相哮喘反应，还可抑制迟发相哮喘反应^[23]。Storms等对239例哮喘病人采用MK-0591连续治疗6周，结果证实MK-0591可以明显减轻喘息症状、改善肺功能和减少β₂-激动剂的吸入次数，而且没有发现副作用^[24]。Virchow等^[25]对67例接受糖皮质类固醇激素吸入治疗的中度哮喘病人的研究证实，在连续服用4周的BA-Y-X1005后，仍然可以提高FEV₁值，提示BA-Y-X1005用于治疗支气管哮喘具有较好的疗效。

　　结　语

　　已有确凿的证据表明LTs在支气管哮喘的发病机制中起着重要作用，有关抗LTs药物的临床疗效也证实了这一点。抗LTs药物主要包括cLTa、LTB4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂和FLAP抑制剂4大类，其中以半胱氨酰LTs受体拮抗剂安可来和5-脂氧合酶抑制剂齐留通的疗效较好和副作用少，已成为治疗哮喘的一类新的药物。

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