辛伐他汀、维生素E联用对冠心病患者氧化修饰低密度脂蛋白及血小板活化的影响
中国病理生理杂志 2000年第6期第16卷 论著
作者：杨志明 郜玉珍 肖传实 边云飞 梁树芬 王凤芝
单位：（山西医科大学第二医院心内科，山西 太原 030001）
关键词：维生素E；脂蛋白类； 冠状动脉疾病； 血小板
［摘 要］ 目的：通过辛伐他汀及其与维生素E联用治疗冠心病合并低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)血症患者，探讨HDL-C与氧化修饰低密度脂蛋白(Ox-LDL)及血小板活化的关系。方法：选择冠心病合并低HDL-C血症病人40例，分为辛伐他汀组及辛伐他汀与维生素E联合治疗组，比较治疗前后Ox-LDL、血栓素B2(TXB2)、血小板膜表面α-颗粒膜蛋白(GMP-140)水平的变化及与HDL-C的关系。结果：两组血浆HDL-C浓度均较治疗前明显升高，接近正常对照水平。联合治疗组血浆Ox-LDL、TXB2浓度、GMP-140水平均较治疗前明显降低。辛伐他汀组上述3指标(不包含HDL-C)亦较治疗前明显降低。结论：在体内HDL-C亦能有效抑制LDL的氧化修饰，联合使用辛伐他汀与维生素E提高HDL-C，降低Ox-LDL浓度后，能有效抑制血小板活化。
［中图分类号］ R541.4 ［文献标识码］ A
［文章编号］ 1000-4718(2000)06-0495-03
The influence of oral simvastatin and vitamine-E on serum LDL oxidation and platelet activation in coronary artery disease patients
YANG Zhi-ming, GAO Yu-zhen, XIAO Chuan-shi,BIAN Yun-fei, LIANG Shu-fen, WANG Feng-zi
(Dept. of Internal Medicine, the Second Affiliated Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)
［Abstract］ AIM: Using simvastatin and vitamine E (Vit-E) treatment to coronary artery disease (CAD) patients with low HDL, to investigate the relationship between Ox-LDL, platelet activation and HDL.METHODS: 40 CAD patients with low HDL were divided into two groups (A and B): A group oral simvastatin, B group oral simvastatin and Vit-E. The level of serum Ox-LDL, TXB2 and GMP-140 were measured before and after treatment. The relationship between Ox-LDL, TXB2, GMP-140 and HDL were analysed.RESULTS:The level of serum HDL was significantly increased in A and B group after treatment and attained normal level. The level of serum Ox-LDL, TXB2 and GMP-140 were decreased significantly after simvastatin and Vit-E treatment and neared normal.CONCLUSIONS:This study confirmed that HDL can effectively refrain LDL oxidation. It also revealed that Vit-E and simvastatin treatment were more effectively refrained platelet activation by increasement of HDL and decreasement of Ox-LDL.
［MeSH］ Vitamin E; Lipoproteins; Coronary disease; Blood platelets
资料表明［1］，高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)在体外可以显著抑制低密度脂蛋的氧化修饰，氧化修饰低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, Ox-LDL)通过抑制内皮细胞和血小板合成前列环素，促进血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)的生成，导致血小板聚集［2］。本实验选择冠心病合并低高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)病人，以辛伐他汀，维生素E联合治疗，观察其对低HDL-C血症，Ox-LDL及血小板活化相互关系的影响。
材 料 和 方 法
一、对象
(一)正常对照组 为38例正常的健康查体者，男26例，女12例，平均年龄(56±9)岁，无心血管病史及其它重要脏器疾患，抽血前1周内未服用过任何药物，血脂水平正常。
(二)冠心病组 40例，根据1979年9月全国标准并参考WHO标准诊断，其中男26岁，女14例，平均年龄(56.6±10)岁，其中陈旧性心肌梗塞24例，心绞痛16例，排除血液、肝、肾、内分泌疾病，糖尿病及正在使用影响血脂代谢和血小板聚集功能的药物，低HDL-C血症标准参考“血脂异常治疗建议”［3］。病人随机分配到两个治疗组，即辛伐他汀组，辛伐他汀和维生素E联合治疗组，每组20例，两组患者的年龄、性别、冠心病种类、血脂、Ox-LDL、血小板膜表面α-颗粒膜蛋白(GMP-140)血栓素B2(TXB2)等指标相接近。
二、方法
(一)服用方法 辛伐他汀组给以辛伐他汀(美国、默沙东。商品名舒降之，每片10 mg)1片，每天1次，晚服。联合治疗组除每日1片辛伐他汀外，加用维生素E 100 mg，每日3次，共服药1个月。服药期间饮食不作调整。正常组在1个月内未服任何药物。
(二)采血方法 正常组及冠心病组服药前后均于清晨空腹肘静脉采血10 mL，分别测定HDL-C，Ox-LDL，血小板膜表面α-颗粒膜蛋白、血栓素B2水平。
(三)测定方法 测定HDL-C所用试剂由卫生部上海生物制品研究所提供，全自动生化分析仪为岛津7300型。Ox-LDL采用酶联免疫吸附法，试剂由上海荣盛生物技术有限公司提供，酶标仪为美国伯乐公司450型。TXB2和GMP-140采用放免法测定，放免测定试剂盒由苏州医学院血栓与止血研究室提供。
(四)统计处理 数据以
±s表示，组间及治疗前后比较采用两样本均数的t检验。
结 果
一、用药前HDL-C、Ox-LDL、TXB2、GMP-140测定结果(表1)。
结果显示，冠心病组(n=40)，血浆HDL-C浓度明显低于正常对照组，血浆Ox-LDL、TXB2浓度、GMP-140水平明显高于对照组。
二、用药前后HDL-C、Ox-LDL,TXB２、GMP-140水平比较(表2)。
表1 冠心病组用药前血浆HDL-C、Ox-LDL、TXB2、GMP-140与正常组比较
Tab 1 The comparison of the level of serum HDL-C,Ox-LDL,TXB2,GMP-140 between CAD group and normal control group(±s)
| Group |
n |
HDL-C(mmol/L) |
Ox-LDL(μg/L) |
TXB2(ng/L) |
GMP-140(number of
molecule/platelet) |
| CAD group |
40 |
0.86±0.12** |
646.6±226.9** |
296±46* |
1548±466* |
| Normal group |
38 |
1.36±0.39 |
433±197.6 |
163±33 |
866±198 |
*P＜0.05，**P＜0.01, vs normal group; CAD=coronary artery disease
表2 用药前后HDL-C，Ox-LDL,TXB2,GMP-140水平比较
Tab 2 The comparison of the level of HDL-C,Ox-LDL,TXB2,GMP-140 before and after treatment(±s)
| Group |
n |
HDL-C
(mmol/L) |
Ox-LDL
(μg/L) |
TXB2
(ng/L) |
GMP-140
(number of molecule/platelet) |
| Simvastatin group |
20 |
| Before treatment |
|
0.83±0.14 |
688.3±263.6 |
289±53 |
1596±456 |
| After treatment |
|
1.16±0.38**△△ |
558.6±247.8*△ |
196±46**△ |
993±237*△ |
| Simvastatin and Vit E group |
20 |
| Before treatment |
|
0.86±0.11 |
636.3±215.2 |
293±48 |
1539±476 |
| After treatment |
|
1.30±0.30** |
453.3±20.08** |
159±40 |
859±313* |
| Normal control group |
38 |
| Before one month |
|
1.36±0.39 |
430±197.6 |
163±33 |
866±198 |
| After one month |
|
1.33±0.23 |
428±201.9 |
166±38 |
876±186 |
*P＜0.05, **P＜0.01, vs before treatment; △P＜0.05, △△P＜0.01, vs normal control 结果显示，无论辛伐他汀组或联合治疗组，血浆HDL-C浓度均较治疗前明显升高。在辛伐他汀组，血浆Ox-LDL,TXB2浓度、GMP-140水平均较治疗前明显降低。在联合治疗组，上述3指标(不包括HDL-C)较治疗前明显降低，与正常对照差异不显著。正常对照组在间隔1个月前后各指标测定结果差异无显著。
讨 论
氧化修饰的低密度脂蛋白是致动脉粥硬化的主要因素之一［4］。HDL-C已被证实为冠心病的负危险因子，其研究主要集中于对组织中胆固醇的清除［5］。体外实验证实［6］，HDL可显著抑制培养内皮细胞或Cu2+造成的LDL的氧化修饰。本实验观察到，冠心病合并低HDL-C血症组，血浆Ox-LDL明显增高，经辛伐他汀治疗后在HDL-D恢复接近正常对照的同时，Ox-LDL在循环中的血浓度亦较治疗前明显降低，提示在体内HDL-C可能有效抑制LDL的氧化修饰，这为HDL-C防止冠心病的作用提出新的解释。实验结果还表明单独使用辛伐他汀提高冠心病人的HDL-C浓度后，能够降低血浆Ox-LDL浓度，但这一作用是有限的，在辛伐他汀与维生素E联合治疗组，血浆Ox-LDL浓度的降低达到接近正常对照水平，提示在冠心病使用抗氧化剂的重要性。
联合使用辛伐他汀与维生素E提高HDL-C，降低Ox-LDL浓度后，可能有效抑制血小板活化，提示HDL-C防止冠心病及Ox-LDL致动脉粥样硬化的作用，除对脂质浸润的影响外，亦可能通过对血小板聚集的影响而发挥作用。北欧辛伐他汀生存研究(4 s)表明［7］，辛伐他汀减低总死亡率危险性达30%，冠心病死亡危险性达42%，及经医院证实的非致死性心肌梗塞达37%，减少心肌血管再通术的危险性达37%(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)。已知急性冠状动脉缺血综合征的发生主要是由于斑块中含有大的富含胆固醇的脂质核心易于破裂，斑块破裂后一方面使管腔构型改变，加重冠状动脉狭窄程度，另一方面更主要的是斑块破裂后释放大量的致血栓形成物质，导致急性血栓形成使冠状动脉闭塞。提高HDL-C，降低Ox-LDL可减少胆固醇的沉积，缩小脂质核心，易于阻止破裂斑块的形成。此外，提高HDL-C，降低Ox-LDL可能抑制血小板活化，有利于防止血栓形成。
［基金项目］ 山西省青年科学基金资助(971028)
［参 考 文 献］
［1］ Parthasarathy S, Barnett J, Fong LG. Highdensity lipoprotein inhibits the oxidative modification of low-density lipoprotein ［J］. Biochem Biophy Acta, 1990,275:1044～1047.
［2］ Armstrong DA. Oxidized LDL, ceroid and prostaglandin metabloism in human atheroscerosis ［J］. Med Hypotheses, 1992,38:244～246.
［3］ 中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组：血脂异常防治建议 ［J］. 中华心血管病杂志， 1997，25：169～175.
［4］ Joseph L, Witztum DS. Role of oxidized low density lipoprotein in atherosclerosis ［J］. J Clin Invest, 1991,88:1785～1788.
［5］ Assmann G, Schchulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (The PROCAM Experience) ［J］. Am J Cardiol, 1992,70:733～735.
［6］ 王东晓，周 玫，陈 瑗，等. 高密度脂蛋白对氧化修饰的低密度脂蛋白损伤内皮细胞的防护作用 ［J］. 中华医学杂志，1994，74：567～569.
［7］ Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4 s) ［J］. Lancet, 1994,344:1383～1386.
［收稿日期］1999-03-08 ［修回日期］1999-09-03
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