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特发性肺纤维化 ( idiopathic pulmonary fibrosis， IPF) 病势进展快、恶性程度高，属呼吸系统难治 性疾病，临床主要表现为进行性呼吸困难、刺激性 干咳 ［1 ］ 。中医药对于特发性肺纤维化的治疗进行 了很多有益探索，但尚未形成标准的诊疗方案，故 探究其作用机制对明确中医药对特发性纤维化的治 疗具有重要意义。有学者认为，特发性肺纤维化是 烟尘、细菌等致病因素，引起肺泡炎症，气管、毛 细血管、小动脉病理改变及肺间质改变，其过程与 中医邪入络脉，影响脏腑的功能具有高度相似性， 故将其归属于络病，从络论之 ［2 ］ 。我们基于 “肺 虚络瘀”病机观，提出 “通络补络”为治疗特发 性肺纤维化的基本大法，临床疗效显著 ［3 －4 ］ 。本文 就通络补络法扭转特发性肺纤维化肺虚络瘀病机的 现代医学基础，分析如下。 1 特发性肺纤维化 “肺虚络瘀”病机观 结合络病理论和肺络的生理病理特点我们认 为，特发性肺纤维化的核心病机为肺虚络瘀。所谓 肺虚，是指在特发性肺纤维化发生发展过程中，先 后或兼夹出现的肺肾阴虚、肺胃阴虚、肺脾气虚、 肺络亏虚的病机总括。所谓络瘀，是指在肺虚的基 础上，阴虚火热，煎熬津血，为痰为瘀; 或气虚阳 虚，血运无力，津失气化布散，亦为痰成瘀。痰瘀 互结，引起肺之气机升降失常，久则血行迟滞、络 脉失养、痰瘀互结阻于肺络。因此，特发性肺纤维 化乃以本虚标实为病性纲领，其中以肺气亏虚、肺 络不荣为本; 痰瘀阻络、热痰瘀毒互结为标。 2 特发性肺纤维化病理机制 特发性肺纤维化的病理机制并未完全统一，现 在普遍认为与以下机制有关。 2. 1 转化生长因子 β 1 ( TGF- β 1 ) 介导的 Smads 信 号传导通路 TGF- β 1 由肺组织中肺泡巨噬细胞、肺泡上皮 细胞、成纤维细胞、成肌纤维细胞等产生，在特发 性肺纤维化病理进程中发挥着重要作用，一方面通 过影响免疫炎性反应 Th1/Th2 型细胞因子失衡等 病理环节的关键分子，介导 Smads 信号传导通路， 促进成纤维细胞灶形成和细胞外基质 ( ECM) 沉 积，加速特发性肺纤维化进展 ［5 ］ ; 另一方面可诱 导血小板衍生生长因子 ( PDGF) 增殖而募集巨噬 细胞、成纤维细胞，诱导前胶原 mＲNA 产生，诱 导基质金属蛋白酶 ( MMP) 合成而使胶原产生增 加、降解减少，从而加重上皮细胞损伤、诱导上皮 细胞凋亡 ［6 ］ 。 2. 2 氧化应激 氧化应激是指机体内高活性物质产生过多，或 者与其相对应的清除功能过度减弱，导致体内氧化/ 抗氧化失衡的一种状态。研究证实，在博莱霉素诱 导特发性肺纤维化病理过程中存在着氧化/抗氧化 平衡失调，在特发性肺纤维化模型中观察到还原型 谷胱甘肽 ( GSH) 产生减少，而氧化物活性氧( ＲOS) 的产生增多，氧化物不仅可直接损伤细胞 和组织，而且能调节一系列炎症性细胞因子的产生 和释放，诱导炎症反应 ［7 ］ 。研究发现，大剂量应 用 N- 乙酰半胱氨酸 ( NAC) 可以纠正肺脏中 GSH 缺乏，改善肺脏的氧化还原状态，减轻氧自由基引 起的肺损伤，延缓特发性肺纤维化的进程 ［8 ］ 。因 此，氧化应激可引起肺组织中 ＲOS 等物质增多， 刺激细胞因子的释放，引发炎症反应，使成纤维化 细胞增生，最终导致特发性肺纤维化的发生。 2. 3 细胞凋亡 细胞凋亡是一种在某些特异性基因调控系统 下，细胞积极、主动的程序性死亡形式，是促进正 常组织形成和发育的机体维持平衡、保持健康的重 要机制。目前认为，成纤维细胞增生或凋亡不足是 特发性肺纤维化形成机制中的重要环节，而肺凋亡 细胞清除机制障碍则可诱导肺部炎症及纤维化的发 生，在特发性肺纤维化细胞凋亡转导通路的研究方 面，则主要集中在 Fas/FasL 介导的外源性死亡受 体通路/细胞膜通路及 B 淋巴细胞瘤 2 ( Bcl- 2) 介 导的内源性线粒体通路两方面。Fas/FasL 介导的外 源性死亡受体通路，主要是通过激活由半胱氨酸蛋 白激 酶 组 成 的 蛋 白 系 统，即 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 ( caspase) 系统，启动凋亡过程 ［9 ］ 。Bcl- 2 介导的 内源性线粒体通路，主要通过与 P53 结合，通过 Bax 多聚化，致线粒体通透性改变，释放各种促凋 亡因子 ［10 ］ 。肺泡或细支气管上皮细胞凋亡是特发 性肺纤维化形成的主要原因，而成纤维细胞增生或 凋亡不足则是形成机制中的重要环节。 3 特发性肺纤维化的中西医病理分期 特发性肺纤维化的病理变化以全肺弥散性胶原 纤维增生，肺泡壁增厚，支气管、毛细血管周围的 弹力纤维和胶原纤维增生，同时伴有大量炎性细胞 浸润为主。这种肺泡炎症、支气管、毛细血管、小 动脉病理改变，同中医邪入络脉、影响脏腑功能相 一致，故可将特发性肺纤维化归属于络病范畴 ［11 ］ 。 根据 “肺虚络瘀”病机观，探讨特发性肺纤维化 的病理生理格局如下。 3. 1 特发性肺纤维化早期 早期因肺气亏虚、肺阴不足，导致痰瘀互结， 痹阻络道，而肺气虚无力抗邪外出，邪内居而不 出，易损络气，则反复感受外邪，导致肺络气机不 利。现代医学病理表现 ［12 ］ 以肺泡炎症为主，肺泡 上皮细胞增生、肺泡腔内透明膜形成、肺间质广泛 水肿、纤维母细胞增生，肺泡间隔显著增宽。《中医基础理论》 3. 2 特发性肺纤维化慢性迁延期 慢性迁延期以肺络不通、络脉受损为主，肺中 气机失调，血滞为瘀，气滞为痰，痰瘀交阻，进而 郁久化热，灼伤肺阴，耗伤肺气，肺焦叶举，肺络 损伤，迫血外溢，络中阴、血、气皆亏损。此期肺 泡炎逐渐减弱，成纤维细胞异常增殖，且凋亡抵 抗，细胞外基质大量分泌，逐渐向特发性肺纤维化 晚期演变 ［13 ］ 。 3. 3 特发性肺纤维化晚期 晚期病程迁延日久，痰瘀之邪互结损伤络脉， 络瘀加重，肺气越虚则抗邪越无力，邪居络中，久 而难出，加重络瘀。痰瘀化热，热灼阴津，络道枯 涩，络血亏虚，不荣于表面，则面色苍白，毛发枯 槁。久而不愈，肺气虚寒，不能输布津液、温通经 络，久之累及心、脾、肾之阳气，即阴损及阳，阴 阳并损，络阳虚损，而致水湿泛溢、寒凝血瘀，肺 络痹阻。此期肺泡上皮细胞增生，肺泡壁增厚，毛 细血管被纤维组织所侵蚀和破坏，数量减少，细支 气管扩张，肺脏呈囊性改变，成纤维细胞灶大量形 成，细胞外基质过度沉积，肺泡数量明显减少，肺 泡重构，肺间质增厚 ［14 ］ 。 4 通络补络法扭转特发性肺纤维化肺虚络瘀病机 的现代医学基础 《临证指南医案》曰 : “大凡络虚，通补最 宜 ” ; “络以通为用” ，即当以通补入络，补其虚， 通其利，络和则病安 。 “络以通为用” ，祛除络病 之因以通利络脉，补虚荣养以恢复气血流畅，皆可 调整络病的病理状态，达到 “通”之目的 ［15 ］ 。基 于特发性肺纤维化 “肺虚络瘀”病机观，提出 “通络补络法”为其治疗大法，结合从络论治特发 性肺纤维化的现代研究，推测通络补络法扭转特发 性肺纤维化肺虚络瘀病机的作用机制可能与调节 TGF- β 1 /Smads 介导的信号传导通络、调控细胞凋 亡、抗氧化应激相关。 4. 1 通络补络法扭转 TGF- β 1 /Smads 介导的信号 传导通络 庞立健 ［16 ］ 总结历代医家对肺痿的病机认识， 结合络病理论和肺络的生理特性和生理功能，拟具 有通络补络作用的参龙煎剂，研究证实，参龙煎剂 可减轻肺组织的炎症和纤维化程度，抑制 TGF- β 1 蛋白和 mＲNA 高表达，提示补络通络对特发性肺 纤维化有较好治疗作用，其作用机制可能与调节TGF- β 1 /smads 介导的信号传导通路相关。闫玉琴 等 ［17 ］ 认为，TGF- β 1 作为最重要的促肺间质纤维化 发展的细胞因子，并依赖于 Smad 蛋白的信号转导 及调控，研究证实，扶正剔邪搜络方通过调控 Smad3、Smad4 信号蛋白低表达，Smad7 信号蛋白 高表达，进一步抑制 TGF- β 1 的促肺纤维化作用， 从而延缓特发性肺纤维化的发展进程。 4. 2 通络补络法调控细胞凋亡 吴甜甜等 ［18 ］ 自拟益肺消癥方以益肺气、消络 瘀，研究提示减轻内质网应激、减少细胞凋亡是补 肾益肺消癥方延缓肺纤维化的作用机制之一。黄穗 山 ［19 ］ 研究发现，益气通络解毒汤能有效抑制博莱 霉素诱导的特发性肺纤维化的纤维化期进行性发 展，其机制可能是阻断了纤维蛋白沉积，并反馈性 地上调整合素，进而抑制胶原的分泌、促进间质细 胞凋亡，避免肺上皮细胞损伤。细胞外基质是存在 于肺上皮或内皮细胞下层、结缔组织细胞周围的动 态网状结构，促进纤维与细胞之间的粘连，并将经 血液运输而来的氧、营养物质、激素等渗透到组织 液，使组织和细胞排出的废物和二氧化碳进入血 液，故认为细胞外基质构成的网络同络脉系统一样 是物质交换的场所 ［20 ］ 。臧金萍 ［21 ］ 研究显示，特发 性肺纤维化患者存在肺泡型细胞损伤及凋亡，具有 益气活血通络效果的茂丹颗粒剂通过抑制 FasL、 半胱氨酸蛋白酶 3 ( caspase- 3) 的活性，进而减轻 肺泡上皮细胞凋亡，达到治疗特发性肺纤维化的 效果。 4. 3 通络补络法抗细胞氧化应激 曹振华 ［22 ］ 研究发现，通络化纤颗粒能延缓特 发性肺纤维化进程，其作用机制可能是提高肺组织 中 GSH 含量，降低脂质过氧化产物含量，清除体 内氧自由基，从而减轻炎症反应。张伟等 ［23 ］ 通过 检测造模后肺组织中血清超氧化物歧化酶 ( SOD) 、 GSH 的活性并观察光镜下肺组织的病理变化，探 讨清金益肺汤对特发性肺纤维化病程中氧化/抗氧 化失衡的调节作用，结果证实，实验组大鼠肺组织 在炎症侵润、肺毛细血管充血以及成纤维细胞形成 三方面均优于对照组，其作用机制为降低 SOD、 GSH 的肺内含量，纠正氧化/抗氧化失衡。黄霞 等 ［24 ］ 使用血府逐瘀汤消散络脉中瘀滞，证实其可 以通过降低 SOD 含量，提高丙二醛、透明质酸含 量，减少弹性蛋白含量，增加肺组织羟脯氨酸和胶 原蛋白含量，说明氧化应激与特发性肺纤维化的发 生发展密切相关。 5 小结 特发性肺纤维化是一种慢性迁徙、进展性疾 病，从本虚标实的角度分析，肺气虚损，络脉亏 虚，机体无力驱除毒邪，痰瘀互结于络脉，造成络 脉瘀阻，故以 “肺虚”为本 ，“络瘀”为标，治疗 当以 “通络补络法”为基本治疗大法。结合现代 中医药从络论治特发性肺纤维化的研究进展，提示 通络补络法通过调节 TGF- β 1 介导的传导通路的失 衡、抗肺泡上皮细胞过度凋亡、抗氧化应激损伤三 方面延缓特发性肺纤维化的发展进程。 来源：中医杂志 作者：刘妍彤 吕晓东 庞立健 刘创 刘勇明 |
