成人急性白血病P-糖蛋白表达的预后意义
中华肿瘤杂志 1998年第4期第0卷 临床研究
作者：李建勇 华东 夏学鸣 耿美菊 陈子兴 阮长耿
单位：215006 苏州医学院附属第一医院、江苏省血液研究所血液科(李建勇、华东、夏学鸣、陈子兴、阮长耿)；苏州医学院核医学生物技术重点实验室(耿美菊)
关键词： 白血病；P-糖蛋白；基因表达；预后
【摘要】 目的 探讨多药耐药(MDR1)P-糖蛋白(P-gp)表达在成人初治急性白血病(AL)中的预后意义。方法 采用流式细胞术及单克隆抗体UIC2检测了151例成人急性髓细胞白血病(AML)、47例成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的白血病细胞P-gp表达。结果 P-gp+在AML患者的完全缓解(CR)率为20.5%，明显低于P-gp患者的78.5%(P＜0.001)；P-gp+在ALL患者的CR率为66.7%，与P-gp-患者的80%相比，差异无显著性(P＞0.05)。P-gp+患者的6个月复发率明显高于P-gp患者(AML：66.7%∶8.7%，P＜0.001；ALL：50%∶9.5%，P＜0.05)；P-gp+患者的平均无病生存期(DFS)较P-gp患者短(AML：5个月∶13个月；ALL：4个月∶13个月)。结论 P-gp过度表达是成人AL的不良预后因素，是判断疗效及早期复发的一个重要指标。
Prognostic significance of P-glycoprotein expression in acute leukemia in adults Li Jianyong, Hua Dong, Xia Xueming, et al. Jiangsu Institute of Hematology, First Affiliated Hospital, Suzhou Medical College, Suzhou 215006
【Abstract】 Objective To explore the prognostic significance of P-glycoprotein (P-gp) expression in previously untreated acute leukemia in adults.Methods P-gp expression in 151 acute myeloblastic leukemia (AML) and 47 acute lymphoblastic leukemia (ALL) was determined by monoclonal antibody UIC2 and flow cytometry.Results The rate of complete remission (CR) differred between P-gp+ and P-gp AML (20.5%vs 78.5%, P＜0.001), but the CR rate did not significantly differ between P-gp+ and P-gp ALL(66.7%vs 80%, P＞0.05). The six-month relapse rate was significantly higher in P-gp+ group than that of P-gp group (AML:66.7%vs 8.7%, P＜0.001; ALL: 50%vs 9.5%, P＜0.05). The median disease-free survival time was shorter in P-gp+ group than in P-gp group (AML:5 months vs 13 months; ALL:4 months vs 13 months).Conclusion Overexpression of P-gp is a poor prognostic factor in adult acute leukemia and P-gp detection is useful for the prediction of treatment response and early relapse.
【Subject words】 Leukemia P-glycoprotein Gene expression Prognosis
经典的多药耐药(MDR1)是多种人类恶性肿瘤治疗失败及复发的重要原因，MDR1基因编码的P-糖蛋白(P-gp)在肿瘤细胞表面过度表达是成人急性髓细胞白血病(AML)治疗失败的因素，P-gp表达对AML无病生存期(DFS)的影响国内未见报道。P-gp表达在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中的预后意义文献报道不一致，国内则缺少同类研究。我们探讨了P-gp表达在初治成人AML、ALL中的预后意义，现报告如下。
材料与方法
1.病例：自1995年2月至1997年9月我院(少数为苏州市其他医院)收治的198例初治成人急性白血病(AL)，按FAB标准诊断分型，且大多数经免疫分型及细胞遗传学证实，其中AML 151例，ALL 47例。男106例，女92例。年龄15～76岁，平均34.6岁。
2.P-gP测定：肝素抗凝骨髓穿刺时，常规分离单个核细胞，采用P-gp单克隆抗体UIC2［1］(法国Immunotech公司)及活细胞间接免疫荧光标记技术染色，流式细胞仪(FCM，Epics XL型，Coulter, USA)检测。以UIC2阳性细胞≥10%定为P-gp阳性。
3.化疗方案：AML治疗方案：诱导治疗主要采用HA(高三尖杉酯碱、阿糖胞苷)或DA(柔红霉素、阿糖胞苷)方案；M3采用维甲酸加或不加小剂量化疗。每隔1～2个月采用HA、DA、MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)、中等剂量阿糖胞苷等方案作为缓解后治疗。每隔2～3个月鞘内注射阿糖胞苷预防中枢神经系统白血病(CNSL)。ALL治疗方案：诱导化疗主要采用DVP(柔红霉素、长春新碱、强的松)或DOLP(柔红霉素、长春新碱、左旋门冬酰酶、强的松)方案，完全缓解(CR)后采用原方案、大剂量MTX(氨甲喋呤)、COAP(环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、强的松)及中等剂量阿糖胞苷等方案交替治疗。定期鞘内注射MTX预防CNSL，疗效判断根据1987年全国白血病化疗讨论会制定的标准。
4.统计学处理：采用χ2检验。
结果
1.P-gp表达对AL患者缓解率的影响：151例初治AML患者中，93例获CR，总的CR率为61.6%。44例P-gp+ AML患者中，9例CR，CR率为20.5%；107例P-gp- AML患者中，84例CR，CR率为78.5%，P-gp+患者的CR率显著低于P-gp-患者(P＜0.001)。47例ALL患者中，36例获CR，总的CR率为76.6%。12例P-gp+ALL患者中，4例未获缓解(NR)，8例获CR，CR率为66.7%；而35例P-gp- ALL患者中，7例NR，28例获CR，CR率为80%，两者CR率相比，差异无显著性(P＞0.05)。
2.P-gp表达对AL患者DFS的影响：至1997年9月共随访61例CR患者，包括AML患者32例，ALL患者29例。附图显示P-gp+与P-gp-患者的无病生存曲线。32例AML CR患者中，9例P-gp+患者中的8例于CR后8个月内复发，其中6例(66.7%)于6个月内复发，1例DFS为13个月，中位DFS为5个月。23例P-gp-患者中，11例复发，其中6个月、
附图 P-gp+与P-gp-AL的无病生存曲线
1年及2年内的复发率分别为8.7%、34.8%及47.8%；另12例DFS分别为5，7，9，13，13，14，15，16，18，18，22及23个月，中位DFS为13个月。29例ALL CR患者中，8例P-gp+患者中的6例复发，其中4例于CR后6个月内复发，2例于8个月内复发；另2例DFS分别为1个月及5个月，中位DFS为4个月。21例P-gp-患者中，4例分别于CR后2，6，12及20个月复发，6个月内复发率为9.5%；另17例DFS分别为8，8，9，10，10，11，13，13，14，14，17，20，20，20，22，22及22个月，中位DFS为13个月。
讨论
MDR1是血液系统恶性肿瘤治疗失败及复发的一种主要原因［2］，大多数研究证实，MDR1基因过度表达是成人AML治疗失败的重要指标［3～5］。我们对151例初治成人AML的诱导结果表明，P-gp+患者的CR率显著低于P-gp-者。P-gp表达对成人初治AML患者DFS的影响国内未见报道。Campos等［4］对150例初治AML研究显示，P-gp+患者的DFS为4个月，而P-gp-患者的DFS为13个月，Del Poeta等［5］得到类似结果。我们对32例获得缓解的AML患者随访显示，P-gp+患者的早期(6个月内)复发率(66.7%)明显高于P-gp-者的8.7%(P＜0.001)；P-gp+患者的中位DFS(5个月)也较P-gp-者(13个月)短，进一步证明P-gp过度表达患者早期复发率高、DFS短，表明P-gp表达不仅可以判断诱导化疗的效果，还可作为预测早期复发及DFS的重要指标。
有关成人ALL MDR1基因表达研究甚少，Arceci［6］认为，P-gp过度表达可能是ALL耐药的重要机制，但到目前为止，P-gp表达在成人ALL中的预后意义还不清楚，国内缺少类似报道，故有必要进一步开展成人ALL MDR1研究。Goasguen等［7］对59例初治ALL进行了研究，23例成人ALL中，P-gp+患者的CR率(55.6%)显著低于P-gp-者(92.9%)，阳性患者的DFS为2个月，低于阴性患者的9个月；对36例儿童ALL研究表明，P-gp表达与患者的CR率无关，但阳性患者的DFS较阴性患者短。Wattel等［8］对成人ALL的研究结果与Goasguen等［7］不一致，认为P-gp表达与患者的预后无关。本组结果与Goasguen等［7］及Wattel等［8］的不完全一致，对47例成人ALL P-gp研究显示，P-gp表达与患者的CR率无关，但P-gp+患者的早期复发率(50%)高于P-gp-者(9.5%)；阳性患者的中位DFS为4个月较阴性患者的13个月短。提示P-gp可预测成人ALL早期复发及DFS。
综上所述，P-gp+表达在成人初治AML患者缓解率低、无病生存期短、易早期复发。P-gp+表达对成人初治ALL患者的缓解率无明显影响，但P-gp+患者无病生存期短、易早期复发。所以，P-gp过度表达在成人初治AL患者预后差，P-gp可作为判断AL预后的重要指标，P-gp的流式细胞仪检测对于指导个体化治疗、最终克服耐药、提高疗效具有重要意义。
本课题受江苏省科委及江苏省卫生厅基金资助
参考文献
1Mechetner EB, Reninsin EB. Efficient inhibition of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance with a monoclonal antibody. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89:5824-5828.
2Nooter K, Sonneveld P. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in haematological malignancies. Leuk Res, 1994, 18:233-243.
3李建勇，夏学鸣，华东，等. P-糖蛋白表达在急性非淋巴细胞白血病中的意义. 中华内科杂志，1997，36：304-307.
4Campos L, Guyotat D, Archimbaud E, et al. Clinical significance of multidrug resisitance P-glycoprotein expression on acute nonlymphoblastic leukemia cells at diagnosis. Blood, 1992, 79: 473-476.
5Del Poeta G, Stasi R, Aronica G, et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia. Blood, 1996,87:1997-2004.
6Arceci RJ. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies. Blood, 1993, 81: 2215-2222.
7Goasguen JE, Dossot JM, Fardel O, et al. Expression of the multidrug resistance-associated P-glycoprotein(P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia: prognostic implications. Blood, 1993, 81: 2394-2398.
8Wattel E, Lepelley P, Merlat A, et al. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia: absence of correlation with response to treatment. Leukemia, 1995, 9:1870-1874.
(收稿：1997-11-18 修回：1998-01-26)
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