急性白血病儿童血脂、蛋白质和氨基酸代谢变化
肠外与肠内营养 1999年第2期第6卷 论著
作者：童宇红 顾龙君 蔡 威
单位：上海第二医科大学附属新华医院(上海市，200092)
关键词：肿瘤；白血病；营养；脂肪；蛋白质；氨基酸
摘要 目的：探索儿童白血病的机体代谢变化。 方法：对30例急性白血病(AL)病儿在诊断时、23例急性淋巴细胞性白血病(ALL)病儿在化疗2周末和缓解后的血脂、蛋白质和氨基酸血清浓度作生化测定。 结果：诊断时30例AL病儿血清总胆固醇(TCH)降低(P＜0.05)、高密度脂蛋白(HDL)降低(P＜0.01)，总甘油三酯(TG)升高(P＜0.01)；血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)降低(P均＜0.01)。某些生糖氨基酸(GAA)、支链氨基酸(BCAA)、谷氨酰胺-谷氨酸和牛磺酸(TAU)降低(P均＜0.01)。23例ALL病儿化疗2周末TCH、TG下降(P分别＜0.01和＜0.05)，Alb下降、谷氨酰胺-谷氨酸升高(P均＜0.01)；缓解后TCH、HDL升高，TG下降(P均＜0.05)，PA升高(P＜0.01)，血清氨基酸谱无明显变化。 结论：急性白血病病儿对外源性脂肪利用能力降低，存在血清蛋白及GAA、BCAA、谷氨酰胺(Gln)和TAU缺乏。提示给予AL病儿营养支持时应用脂肪乳剂要慎重，应重视补充GAA、BCAA、Gln和TAU。
中图法分类号 R733.7
Lipids,protein and amino acids metabolism of childhood acute leukemia
Tong Yuhong,Gu Longjun,Cai Wei
Xinghua Hospital,Shanghai Second Medical University(Shanghai,200092)
Abstract Objectives:To explore the metabolism of the childhood leukemia. Methods:Serum lipids,protein and amino acid profile were analyzed in 30 children with newly-diagnosed acute leukemia(AL) and 23 children with acute lymphoblastic leukemia(ALL) undergoing induction. Results:In 30 children of newly-diagnosed AL,total cholesterol(TCH)(P＜0.05) and high-density lipoprotein(HDL)(P＜0.01) level were lower while total glycerol(TG) level was higher(P＜0.01).Serum albumin(Alb),prealbumin(PA),glucogenic amino acid(GAA),branch-chain amino acid(BCAA),glutamine(GLN)-glutamic acid and taurine(TAU) were lower(All P＜0.01) as well.After two-week induction,TCH and TG decreased(P＜0.01,P＜0.05 respectively),Alb decreased and GLN-glutamic acid increased (All P＜0.01) in 23 children with ALL.Acquiring complete remission(CR),their serum lipids recovered but amino acid profile has no changes. Conclusions:Lipid emulsion should be deliberately administered and GAA,BCAA,GLN,TAU be supplied when nutrition support was performed on childhood AL.
Key words Tumor Nutrition Lipids Protein Amino acid
恶性肿瘤(包括白血病和实体瘤)的生物学特征之一是肿瘤细胞的持续增殖。肿瘤细胞在体内迅速增殖必然与宿主竞争营养物质〔1〕。小儿代谢率高，因其自身的生长发育需要和肿瘤细胞对营养的掠夺使其发生营养紊乱的危险更大。
据报道，营养状态与急性白血病的预后相关。首先，营养不良使造血功能低下，使粘多糖异常蓄积于骨髓，引起造血前体细胞减少，白细胞恢复缓慢〔4〕；其次，营养不良使免疫功能低下，表现为白细胞活力降低、抗体形成减少、细胞免疫功能减退；第三，营养不良影响化疗耐受性。Eduardo报道营养不良病儿难以承受足够剂量的抗肿瘤药，减低化疗药物剂量又使复发率明显升高、生存率明显降低。故白血病病儿的营养支持是一个既实际而又棘手的问题。本研究希望通过探索儿童急性白血病在诊断时、化疗中和缓解后的血脂、蛋白质和氨基酸代谢特征，以采取相应的营养支持，使其真正符合白血病病儿的需求。
1 资料与方法
1.1 研究对象 病例分三组：①诊断时，急性白血病(AL)病儿共30例，男18例，女12例。年龄为2～11岁，平均(6.7±2.8)岁，均是初发病儿。其中急性淋巴细胞白血病(ALL)23例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)7例，包括M1 3例及M2、M3、M4、M5各1例。②化疗2周末，经PVDL方案(泼尼松2 mg/kg+长春新碱1.5 mg/m2+柔红霉素20～30 mg/m2+左旋门冬酰胺酶6 000～10 000 U/m2)诱导2周的ALL病儿23例，男16例，女7例。年龄为3～9岁，平均(6.1±2.5)岁。③缓解后与②组病例相同，经上述PVDL方案诱导4周，获完全缓解(CR)。
对照研究分两组：①诊断时的30例AL病儿取同年龄、同性别的外科选择性手术病人为对照，无肝、肾功能及代谢异常；②化疗中和CR后的23例ALL病儿以自身诊断时水平为对照。
1.2 方法 取清晨空腹时静脉血5 ml，常温放置2 h，分送作血脂系列及血清Alb、PA测定。其中1 ml离心3 000 r/min×5 min，取血清0.2 ml，加10%磺基水杨酸0.2 ml,4℃冰箱过夜，离心10 000 r/min×30 min，上清液置-20℃冰箱待测。氨基酸测定用日立835-50型氨基酸自动分析仪蛋白质水解柱钠盐法。
数据分析采用团体t检验法。
2 结果
诊断时，30例AL病儿TCH(P＜0.05)、HDL(P＜0.01)降低，TG升高(P＜0.01)；血清Alb、PA显著降低(P＜0.01)(表1)。血清牛磺酸、丝、甘、缬、异亮、亮、酪、赖、组、脯氨酸、谷氨酰胺-谷氨酸降低(P均＜0.01)(表2)。
表1 30例AL病儿诊断时血脂、血清蛋白变化
Tab. 1 Serum lipids,protein level of 30 newly-diagnosed AL children
| |
病例(n=30) |
对照(n=30) |
| 总胆固醇(mmol/L) |
3.54±0.72* |
4.06±0.81 |
| 总甘油三酯(mmol/L) |
1.09±0.35** |
0.72±0.43 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) |
0.68±0.30** |
1.27±0.25 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) |
2.39±0.78 |
2.42±0.74 |
| 白蛋白(g/L) |
42.40±4.88** |
46.79±3.29 |
| 前白蛋白(mg/L) |
149.52±45.26** |
243.35±69.76 |
*P＜0.05 **P＜0.01
表2 30例AL病儿诊断时血清氨基酸谱变化
Tab. 2 Serum amino acids protein of 30 newly-diagnosed AL children
| |
病例(n=30) |
对照(n=30) |
| |
(μmol/L) |
(μmol/L) |
| 牛磺酸 |
35.42±9.70** |
148.94±35.41 |
| 谷氨酰胺-谷氨酸 |
188.55±84.23** |
507.79±79.83 |
| 丝氨酸 |
114.74±39.51** |
177.05±45.68 |
| 甘氨酸 |
182.50±77.25** |
240.36±61.43 |
| 丙氨酸 |
236.12±70.30 |
257.92±58.65 |
| 缬氨酸 |
143.66±54.59** |
226.62±49.29 |
| 异亮氨酸 |
40.72±15.40** |
62.73±12.33 |
| 亮氨酸 |
93.48±34.55** |
140.60±32.10 |
| 蛋氨酸 |
29.94±9.78 |
27.11±7.25 |
| 脯氨酸 |
76.56±34.83** |
159.67±46.95 |
| 苯丙氨酸 |
71.39±28.70 |
74.48±10.62 |
| 酪氨酸 |
40.52±17.92** |
65.74±15.24 |
| 赖氨酸 |
120.53±43.68** |
159.96±30.80 |
| 组氨酸 |
55.12±23.07** |
101.64±21.75 |
| 精氨酸 |
53.79±29.13 |
54.73±22.03 |
*P＜0.05 **P＜0.01
化疗过程中与自身诊断时水平比较，23例ALL病儿在诱导2周末其TCH(P＜0.01)、TG(P＜0.05)、Alb(P＜0.01)降低，谷氨酰胺-谷氨酸升高(P＜0.01)；而获得CR后，其TCH升高、TG下降、HDL升高(P均＜0.05)、PA升高(P＜0.01)(表3、4)。
表3 23例ALL病儿诱导化疗中血脂、血清蛋白变化
Tab. 3 Serum lipids,protein level of 23 ALL children during chemotherapy
| |
诊断时(n=23) |
化疗2周末(n=23) |
缓解后(n=23) |
| 总胆固醇(mmol/L) |
3.87±0.79 |
2.65±0.65** |
4.39±0.96* |
| 总甘油三酯(mmol/L) |
1.09±0.37 |
0.88±0.28* |
0.88±0.41* |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) |
0.92±0.31 |
0.85±0.32 |
1.36±0.83* |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) |
2.51±0.89 |
2.39±0.76 |
2.89±0.98 |
| 白蛋白(g/L) |
41.10±4.02 |
31.55±3.64** |
42.71±3.18 |
| 前白蛋白(mg/L) |
147.79±54.57 |
162.18±65.41 |
350.06±84.20** |
*P＜0.05 **P＜0.01
表4 23例ALL病儿诱导化疗中血清氨基酸谱变化
Tab. 4 Serum amino acids profile of 23 ALL children during chemotherapy
| |
诊断时(n=23) |
化疗2周末(n=23) |
缓解后(n=23) |
| |
(μmol/L) |
(μmol/L) |
(μmol/L) |
| 牛磺酸 |
25.48±11.76 |
19.92±7.30 |
28.32±12.26 |
| 谷氨酰胺-谷氨酸 |
174.62±53.28 |
295.33±61.59** |
166.46±82.79 |
| 丝氨酸 |
98.74±31.53 |
100.97±48.34 |
113.43±56.52 |
| 甘氨酸 |
265.17±112.94 |
210.28±84.15 |
251.06±104.57 |
| 丙氨酸 |
259.67±89.72 |
294.57±90.66 |
312.65±128.70 |
| 缬氨酸 |
155.16±75.68 |
187.93±72.75 |
198.54±84.23 |
| 异亮氨酸 |
41.48±17.52 |
49.64±18.52 |
51.16±24.34 |
| 亮氨酸 |
75.61±29.45 |
93.31±40.62 |
95.27±47.79 |
| 蛋氨酸 |
24.56±7.03 |
26.24±9.33 |
27.81±7.52 |
| 脯氨酸 |
98.71±40.12 |
97.35±41.62 |
121.94±55.28 |
| 苯丙氨酸 |
70.13±29.62 |
84.92±25.68 |
72.58±28.33 |
| 酪氨酸 |
36.21±13.52 |
37.08±15.43 |
45.86±22.69 |
| 赖氨酸 |
110.47±35.31 |
106.72±40.88 |
130.14±41.45 |
| 组氨酸 |
56.14±23.62 |
52.97±19.19 |
65.24±23.82 |
| 精氨酸 |
54.34±22.41 |
59.37±16.57 |
62.52±20.76 |
**P＜0.01
3 讨论
3.1 血脂 正常情况下，调节脂肪代谢的酶主要有两种：作用于脂肪动员的激素敏感脂肪酶和作用于脂肪合成的脂蛋白脂酶(LPL)。机体需要能量时，激素敏感脂肪酶水解脂肪细胞内甘油三酯成为游离脂肪酸进入血液循环，通过脂肪酸氧化提供组织器官需要的能量；而LPL水解循环中富含甘油三酯的脂蛋白核心成为游离脂肪酸，这些脂肪酸是脂肪细胞合成脂肪的主要来源。细胞培养发现，肿瘤坏死因子(TNF)能抑制LPL及其他有利于脂肪合成的酶。AL病儿体内LPL活性降低，使脂蛋白中甘油三酯分解减少，血清甘油三酯水平升高。增殖失控的白血病细胞由于合成细胞膜对胆固醇利用增加，因而使血清总胆固醇(TCH)下降。高密度脂蛋白(HDL)具有将胆固醇从肝外组织转运到肝内代谢的作用。TCH降低使HDL来源减少。ALL病儿化疗2周末，TG下降与抗肿瘤药物大量杀伤白血病细胞、减少宿主肿瘤负荷有关；而TCH下降与化疗减少营养素摄入、吸收、利用有关。获CR后，ALL病儿在诊断时呈现低水平的TCH和HDL升高，而原本高水平的TG却降低。这说明荷瘤减少后，肿瘤对脂肪代谢的影响在很大程度上被消除，使病儿的脂肪代谢逐渐恢复正常。
机体为抗肿瘤反应所产生的许多细胞因子能增加脂肪分解，如TNF-α、白介素-1α(IL-1α)、IL-1β。从白血病病儿脂肪分解增加、储存减少方面来看，他们需要外源性脂肪的补充；然而另一方面，白血病病儿体内LPL活性下降、脂蛋白及甘油三酯分解减少，说明机体对外源性脂肪的利用能力下降，易引起高甘油三酯血症。所以，在白血病病儿脂肪代谢紊乱的阶段中，脂肪乳剂的应用要慎重。
3.2 蛋白质和氨基酸代谢 荷瘤机体蛋白质代谢异常，表现为肝合成率增加、肌肉蛋白合成减少、总体蛋白转化亢进。蛋白质-能量营养不良(PEM)常见于肿瘤病儿。本组AL病儿在诊断时血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)下降非常显著。ALL病儿在化疗2周末Alb进一步下降，虽然CR后有所回升，但与诊断时相比仍无差异。低白蛋白血症由营养耗竭和肿瘤直接作用于Alb代谢、分布引起。它的持续存在，说明给予AL病儿补充蛋白质十分必要。
Alb是判断PEM的重要指标，而Ogunshina等认为PA是PEM最敏感的指标，在血清蛋白(其他还包括转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、纤维结合蛋白)中，仅有PA能检测到体格测量表现正常的PEM。本组AL病儿诊断时PA下降比Alb下降更显著。那么，PA为什么在化疗2周末未和Alb同步下降，并且在CR后升高呢?因为类固醇能促进肝合成PA，并降低其分解。Lolie〔7〕报道16例CR的白血病病儿中，接受泼尼松治疗的PA水平明显高于未接受泼尼松治疗者。
血清氨基酸是反映蛋白质代谢和营养状况的敏感指标，在病理情况下往往发生紊乱。对荷瘤机体的代谢研究表明，正常代谢的调控机制对其不起作用，即使宿主的营养处于不良状态，肿瘤仍持续、大量地利用氨基酸。绝大多数肿瘤消耗的能源来自葡萄糖。但当葡萄糖耗竭时，大量氨基酸包括支链氨基酸(BCAA)被用来进行糖原异生〔8〕。因此，本组AL病儿生糖氨基酸(GAA)和BCAA在诊断时降低。以往文献报道，肿瘤病人GAA降低，但对于BCAA各家持不同意见。发现BCAA不变者认为BCAA在肌内代谢，肿瘤病人肌肉蛋白分解增加而使BCAA维持一定水平。而某些学者〔9〕通过测定腿部3-甲基组氨酸得出结论，肿瘤病人肌肉蛋白减少不应归因于分解增加，而应归因于合成降低，所以BCAA水平降低。其次，肿瘤细胞对于自身不能合成的氨基酸如谷氨酰胺(Gln)、门冬酰胺大量摄取。Gln为肿瘤细胞生长所必需，其不仅是合成核酸的原料，还可提供合成蛋白质的氮和糖原异生的碳架。本组AL病儿诊断时，谷氨酰胺-谷氨酸下降与此相符。化疗2周末，ALL病儿谷氨酰胺-谷氨酸较诊断时高，说明荷瘤减少后Gln的消耗也大大减少。当然，Gln也是机体迅速生长的细胞如骨髓细胞、胃肠道粘膜细胞消耗的主要氨基酸之一。这些迅速生长的细胞对化疗的杀伤作用十分敏感，而再次修复需要大量Gln。历时4周的诱导化疗降低了Gln的摄入、吸收，所以CR后ALL病儿表现出Gln缺乏。另外，诊断时AL病儿尚有牛磺酸(TAU)缺乏，而TAU对于小儿神经系统发育、胆汁酸代谢具有十分重要的作用。
综上所述，作者认为对AL病儿进行营养支持时应补充丰富的GAA、BCAA、Gln和TAU。当然，AL病儿的机体代谢是一复杂的问题，要客观、全面地认识它，并使之应用于营养干预，尚有待于对AL病儿的不同类型、不同阶段进一步深入研究。
参考文献
1 刘 华.氨基酸和蛋白质代谢与肿瘤生长及宿主营养的关系.国外医学(内科学分册)，1987，14：198
2 Kern KA,Norton JA.Cancer cachexia.JPEN,1988,12:286
3 David Heber,Lauri OB,N Simon.Hormonal and metabolic abnormalities in the malnourished cancer patient:Effect on host-tumor interaction.JPEN,1992,16(Supple):60s
4 Eduarco LM,Guillermo JR,Antonio ML.Leukemia and nutrition:Malnutrition is an adverse prognostic factor in the outcome of treatment of patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia.Leukemia Research,1989,13:899
5 张栋林，王文治.脂肪在恶性肿瘤治疗中的作用.中国临床营养杂志，1995，3：69
6 Cianne Budd,Henny Ginsberg.Hypocholesterolemia and acute leukemia.Cancer,1986,58:1361
7 Lolie CY,Sdo K,Rafael D et al.Nutrition status of children with leukemia.Medical and Pediatric Oncology,1994,22:73
8 Virginia AS,Nachum V,Helen SL et al.Energy metabolism in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia.Pediatric Res,1989,26:154
9 Klas B,Lars L,Elisabeth E et al.Flux of amino acid across the leg in weight-losing cancer patients.Cancer Res,1984，44:386
(1998-07-21收稿)
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