小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第二次修订草案）
中华儿科杂志 1999年第5期第37卷 对策研究
作者：中华医学会儿科学分会血液学组 中华儿科杂志编辑委员会
单位：中华医学会儿科学分会血液学组；中华儿科杂志编辑委员会
本诊疗建议是中华医学会儿科学分会血液学组和中华儿科杂志编辑委员会在山东省荣成市召开的全国小儿血液病学术会议上讨论通过的。
一、急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断及分型
(一)ALL基本诊断依据：1.临床症状、体征：有发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结等脏器浸润灶表现。
2.血象改变：血色素及红细胞计数降低，血小板减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或不见原、幼淋巴细胞。
3.骨髓形态学改变是确诊的主要依据：骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始＋幼稚淋巴细胞必须≥30％才可确诊为ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外，应该做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病（ANLL）鉴别。
(二)ALL的MIC分型：除了临床及细胞形态学（M）诊断以外，还必须用单克隆抗体作免疫分型（I）及细胞遗传学检查（C），即MIC分型诊断。
1.细胞形态学分型：按照FAB分型标准分为L1、L2和L3型。
2.免疫分型：分为T、B二大系列：(1)T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。(2)B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）：根据其对B系特异的单克隆抗体标志反应表现又分为4个亚型：①早期前B急性淋巴细胞白血病（early Pre B-ALL），又称早期前BⅠ型淋巴细胞白血病，其表现为HLA-DR及CD19和(或)CyCD22阳性，其他B系标志阴性。②普通型急性淋巴细胞白血病（C-ALL），又称早期前BⅡ型ALL（early Pre B-ALLⅡ）。其表现为CD10阳性，CyIg和SmIg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR多为阳性。③前B型急性淋巴细胞白血病（Pre B-ALL），其表现为CyIg阳性，SmIg阴性，其他B系标志CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。④成熟B型急性淋巴细胞白血病（B-ALL），其表现为SmIg阳性，CyIg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。(3)伴有髓系标志的ALL(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别、次要的髓系的特异抗原标志(CD13，CD33或CD14等阳性)，但以淋巴系特异的抗原表达为主。
3.细胞遗传学改变：(1)染色体数量改变：有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。(2)染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12;21)，ETV6-CBFA2 融合基因；t(9;22)，BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。
4.临床分型：(1)与小儿ALL预后确切相关的危险因素：①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者；③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常；④小于45条染色体的低二倍体；⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥泼尼松诱导试验60 mg/(m2.d)×7天(d1～7，下同)，第8天外周血白血病细胞≥1×109/L（1 000/μL），定为泼尼松不良效应者；⑦标危ALL(SR-ALL)诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者。(2)根据上述危险因素，临床分型分为二型：①高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。②SR-ALL：不具备上述任何一项危险因素者。
二、中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准
（一）治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数＞0.005×109/L（5/μL），并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。
（二）能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。
三、睾丸白血病诊断标准
单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性浸润灶，活组织检查可见白血病细胞浸润。
四、小儿ALL的治疗
（一）治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针。治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。
（二）HR-ALL化疗：1.诱导治疗：（1）方案1，VDLP 4周：长春新碱（VCR）1.5 mg/m2（每次最大量不大于2 mg/m2)静脉注射，于d8(第8天，下同)，d15，d22，d28；柔红霉素（DNR，D）30 mg/m2，用5%葡萄糖液100 ml稀释快速静脉滴注（30～40分钟），d8～10，共3次；左旋门冬酰氨酶（L-ASP）5,000～10，000 U/m2静脉滴注或肌注（根据不同产品的生物活性和特性选用剂量和施药途径），d9，d11，d13，d15，d17，d19，d21，d23，共8次；泼尼松（prednisone，Pred）60 mg/(m2.d)，d1-28（d1～7为泼尼松试验），1天量分3次口服，d29起每2天减半，1周内减停。（2）方案2，CVDLP 4周：环磷酰胺（CTX，C）800 mg/m2，稀释于5%葡萄糖液100 ml中在1小时内快速静脉滴注，d8（1次）；DNR 30 mg/m2，静脉滴注(同上)，d8～9，其余同VDLP方案。（3）方案3，CODP 4周；CTX 800～1 000 mg/m2，用法同上，d8；VCR，DNR和Pred剂量和用法同前。不论用何方案对于高白细胞血症（WBC≥100×109/L）者，若有条件做血浆置换1-2次，或泼尼松试验（d1-7）后，白细胞仍＞100×109/L者，DNR推迟到白细胞＜50×109/L时开始连用3天。上述3个方案中，方案1或方案2为首选，因药费太昂贵或缺乏L-ASP的地区可试用方案3。于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果：①M1：骨髓明显抑制，原淋+幼淋＜5%，②M2：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋为5%～25%，③M3：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞25%。M1者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差，用方案2者须加用2次L-ASP，或1次DNR；用方案1者加用1次CTX 800 mg/m2和2次L-ASP；M3者提示无效，属难治性白血病，必须及时更换更为强烈的化疗方案。
2.巩固治疗：巩固治疗在诱导缓解治疗28天后达CR时，宜在d29～32天开始。以下方案任选其一。（1）方案1，CAM：CTX 800～1 000 mg/m2，快速静滴，d1；阿糖胞苷（Ara-C）1 g/m2，q12h×6次，d2～4或2 g/m2，q12h×4次，d2～3，静脉滴注；6-巯基嘌呤（6-MP）50 mg/(m2.d)，晚间一次口服，d1～7。（2）方案2，依托泊甙（VP16）+Ara-C：VP16 300 mg/m2静滴，然后继续滴注Ara-C 300 mg/m2，d1，d4，d7。
3.髓外白血病预防性治疗：（1）三联鞘注（IT）：于诱导治疗的第1天仅用Ara-C+Dex（剂量见表1），此后d8，d15，d22用三联鞘注（剂量见表1），诱导期间共4次，早期强化治疗末用1次。（2）HD-MTX+CF（大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸钙）疗法：于巩固治疗休息1～3周后，视血象恢复情况而定，待中性粒细胞（ANC）计数＞1.5×109/L，WBC≥3×109/L，肝、肾功能无异常时尽早开始。每10天1疗程，共3个疗程。每疗程MTX 3.0/m2，1/6量（不超过500 mg/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于12～24小时内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.5～2小时内，行三联IT 1次。开始滴注MTX 36小时后用CF解救，剂量为15 mg/m2，每6小时1次，首剂静脉注射，以后q6h，口服或肌注，共6～8次。有条件者检测血浆MTX浓度（＜0.1 μmol/L为无毒浓度），以调整CF应用的次数和剂量。HD-MTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1.0 g，每日3次，并在治疗当天给5%碳酸氢钠3～5 ml/kg静滴，使尿pH≥7。用HD-MTX当天及后3天需水化治疗，量为3 000 ml/（m2.d）。在用HD-MTX同时，每天用 6-MP 50 mg/m2，共7天。（3）颅脑放疗：原则上3岁以上患儿，凡诊断时WBC计数≥100×109/L，有t（9；22）或t（4；11）核型异常，诊断时有CNSL，因种种原因不宜作HD-MTX治疗者，于CR后6个月时进行，总剂量18Gy，分15次于3周内完成，或12Gy，分10次，于2周完成。同时每周IT 1次。放疗第3周用VDex方案，VCR 1.5 mg/m2静注1次,Dex 8 mg/(m2.d)×7天，口服。
表1 不同年龄三联鞘注药物剂量(mg)
| 年龄(月) |
MTX |
Ara-C |
Dex |
| ＜12 |
5 |
12 |
2 |
| ～23 |
7.5 |
15 |
2 |
| ～35 |
10 |
25 |
5 |
| ≥36 |
12.5 |
30 |
5 |
4.早期强化治疗(以下方案任选其一：(1)强化方案1，VDLDex：VCR、DNR均于d1，d8，剂量同前。L-ASP 5 000～10 000 U，d2，d4，d6，d8，共4次；Dex 8 mg/(m2.d)，d1～14，第3周减停。休疗1～2周（待血象恢复，肝肾功能无异常），接VP16+Ara-C 3次（剂量与用法同前）。(2)强化方案2：COADex：CTX 800 mg/m2，快速静滴，d1；VCR 1.5 mg/m2，静滴，d1；Ara-C 100 mg/(m2.d)， q12h×14次，皮下或肌注， d1～7；Dex 10 mg/(m2.d)，d1～7。待血象恢复后再用VP16+Ara-C，3次（剂量和用法同上）。
5.维持及加强治疗：（1）维持治疗，6-MP+MTX：6-MP 75 mg/(m2.d)，夜间睡前顿服，×21天；MTX每次20～30 mg/m2，肌注，每周1次，连用3周。接着VDex 1周(同前)，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末保持WBC计数在3×109/L 左右，ANC 1.0～1.5×109/L，根据WBC和ANC调整6-MP和MTX剂量。（2）加强治疗，COADex：自维持治疗起，每年第3、第9个月各用1疗程（CTX为600 mg/m2，其余剂量和用法同前）。（3）加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月用VDLDex或COADex（用法同早期强化）。每年第12个月用替尼泊甙(VM26)或VP16+Ara-C 1疗程（同早期强化方案）1疗程。（4）未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行HD-MTX+CF治疗，每3个月1次或每6个月2次，共8次。然后，每3个月三联鞘注1次，作颅脑放疗者不能再作HD-MTX治疗，只能采用三联鞘注，每12周1次，直至终止治疗。（5）总疗程：自维持治疗算起，女孩3年，男孩3.5年。
（三）SR-ALL化疗：1.诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR 减为2次，30 mg/m2，d8，d9。
2.巩固治疗方案，CAM：CTX剂量800 mg/m2，快速静滴，d1；Ara-C 100 mg/(m2.d)，分2次， q12h，皮下或肌注，d1～7；6-MP 75 mg/(m2.d)，分2次，q12h，d1～7。
3.髓外白血病预防：三联鞘注及HD-MTX+CF疗法同HR-ALL，对SR-ALL原则上不用颅脑放疗，而采用定期重复HD-MTX+CF疗法。如不宜用HD-MTX，也可酌情行颅脑放疗（总剂量及用法同HR-ALL）。
4.早期强化治疗：同HR-ALL。
5.维持治疗及加强治疗：（1）维持治疗：6-MP+MTX及VDex序贯维持用药（用法及剂量同HR-ALL）；（2）强化治疗：维持治疗期间每年强化1次，第1、3年末选用VDLDex或CODDex（剂量和用法同HR-ALL），首选VDLDex。第2年末选用VP16+Ara-C方案；（3）HD-MTX+CF：同HR-ALL，但比HR-ALL减少2次HD-MTX，共用6次；（4）总疗程时间：自维持治疗起计算女孩2年半，男孩3年。
(四)高白细胞血症(外周血WBC＞100×109/L)的治疗：1.泼尼松试验组：见HR-ALL诱导方案。
2.戊羟脲20～30 mg/(kg·d)，口服至白细胞＜50×109/L后开始正规化疗。
3.对有肺部低氧表现和(或)有脑部症状者，有条件的单位应做交换输血或白细胞去除、血浆置换。小婴儿以交换输血为宜。交换血总量100～150 ml/kg；交换血血型配合新鲜(采集5日内)浓缩红细胞，CMV(-)，经30 Gy照射1份，AB型冰冻血浆3份。
4.预防细胞溶解引起的高尿酸血症［见本文五、支持治疗及积极防治感染要点中的(五)预防高尿酸血症］
（五）初诊时CNSL的治疗：在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘注化疗2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后第6个月），作颅脑放疗18 Gy，作完放疗后不能再作HD-MTX+CF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗，但在完成三联鞘注第5次后，必须用VDLDex和VM 26+Ara-C各一个疗程作全身强化治疗，以免由CNSL引发骨髓复发，并继续完成共8次鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。
（六）初诊时睾丸白血病（TL）的治疗：在确诊TL后，先完成诱导治疗获CR若是双侧TL，则作双侧睾丸放疗，总剂量为24～30 Gy；若是单侧TL，也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除。在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。若CR后患儿发生TL，则先作上述TL的治疗，紧接着VDLDex和VM26+Ara-C方案各一个疗程，作全身治疗，以免由TL引发骨髓复发。
五、支持治疗及积极防治感染要点：
（一）尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗痨等保护性治疗。
（二）加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养；加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理；加强保护隔离。预防和避免院内交叉感染。
（三）强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液；有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注；还可酌情应用细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。
（四）预防性应用SMZco 25 mg/(kg·d)，每周连用3天。并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫性肺炎等感染。
（五）预防高尿酸血症：在诱导化疗期充分水化及碱化尿液，WBC＞25×109/L要同时服用别嘌呤醇200～300 mg/(m2.d)，共5～7天。
六、化疗注意事项
（一）每一个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（WBC≥3×109/L，ANC＞1.5×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短2个疗程之间间隙时间（一般是2～3周）。
（二）在每一化疗疗程中，一旦疗程未完成或出现WBC低下，尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时，不能轻易终止化疗，应该在作积极支持治疗的同时，继续完成化疗。
（三）维持化疗期间，尤其是维持化疗早期，应根据WBC控制在3×109/L，ANC 1～1.5×109/L，及时调整MTX和6-MP的剂量；若WBC始终大于4×109/L，不能下降者，易复发；若ANC过早或长时间＜1×109/L，则易发生严重感染。
（四）在化疗过程中，一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。
（五）遇严重出血时，及时大力止血，注意防治DIC，血小板极低（小于20×109/L）时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血。
（六）每一疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-C治疗。肝肾功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复。
（七）在缓解后的治疗过程中，如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞和(或)血小板低下时，并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应及时作骨髓涂片检查，追查原因。不能盲目等待延长休疗时间。
（八）用DNR前后必须作心电图检查，注意维护心功能正常。为预防不可逆性的心肌毒副作用，须密切注意DNR累积量不超过360 mg/m2；小于2岁不能超过300 mg/m2。CTX累计剂量最好不大于3.0 g/m2，以预防继发性肿瘤和影响生育功能。
(收稿：1998-07-30 修回：1999-02-01)
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