急性淋巴细胞白血病并发肿瘤溶解综合征——附四例报告

中华血液学杂志 1999年第6期第20卷 论　　著

作者：和虹　李成文　韩明哲　冯四洲　钱林生

单位：300020　天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院

　　关键词： 肿瘤溶解综合征；白血病，淋巴细胞性，急性

　　　　【摘要】　目的　探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)患者化疗后发生肿瘤溶解综合征(TLS)的临床特征及预后。方法　对4例化疗早期发生TLS的ALL患者进行各项实验生化指标的分析。结果　TLS患者表现为高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙,并有不同程度的肾功能损伤,其中1例发生了急性肾功能不全。用别嘌呤醇及静脉碱化利尿后，3例短期内血液生化指标恢复正常。1例死于急性肾功能不全。结论　早期诊断并及时给予别嘌呤醇及静脉碱化利尿是治疗TLS的关键。

　　Acute lymphoblastic leukemia complicated with tumor lysis syndrome——four cases report

　HE Hong, LI Chengwen, HAN mingzhe, et al. Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, CAMS and PUMC, Tianjin　300020

　　 　　【Abstract】　Objective　To report four acute lymphoblastic leukemia(ALL) patients who developed tumor lysis syndrome(TLS) after initial chemotherapy. Methods　The clinical features and blood biochemical changes of four patients with TLS were analysed. Results　TLS was characterized by hyperuricemia, hyperkalemia,hyperphosphatemia and hypocalcemia. Three cases had renal dysfunction and the other died of acute renal failure. After allopurinol therapy and alkalinization of urine, the blood biochemical parameter became normalization in all the three cases. Conclusions　TLS can be effectively controlled by early recognition and administration of allopurinol therapy and alkalinization of urine.

　　【Key words】　Tumor lysis syndrome　　Leukemia, lymphoblastic, acute

　　 　　肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)是对化疗药物敏感的肿瘤细胞经治疗后大量溶解破坏,释放其内容物导致的一组代谢异常症候群^［1,2］。国内外报道较少。现就我院4例急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,化疗后发生TLS的临床特征报告如下。

　　病 例 资 料

　　例1 因鼻出血、齿龈出血、面黄20天,于1996年1月29日入院。既往体健。阳性体征及主要检查指标见表1。入院后患者剧烈胸痛,于1月31日开始用VDP方案化疗［第1天用长春新碱(VCR)2mg,静脉推注(iv);柔红霉素(DNR)60mg，iv;泼尼松(Pred)45mg，口服］。化疗前行尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血电解质、腹部B超、心电图等检查,除B超提示肝、脾轻度肿大外均无异常。化疗当天晚上根据临床症状及血液生化指标(表2)诊断为TLS。予别嘌呤醇200mg,每日3次,并大量静脉输液碱化利尿。每日2次查血生化指标,血电解质、BUN、Cr、UA呈下降趋势。化疗第3天,胸痛明显减轻,外周血白细胞计数降为0.9×10⁹/L，骨髓增生重度减低。化疗第4天体温正常,肾功能正常。继续用原方案治疗。化疗第12天血电解质、UA及LDH均达正常,化疗第24天骨髓示完全缓解(CR)。

　　例2 因面色苍白、乏力1个月,于1997年6月9日入院。既往体健。阳性体征及主要检查指标见表1。6月18日开始予VDCP(C:环磷酰胺)方案化疗。化疗第1天用VCR 2mg,iv;DNR 60mg,iv;Pred 60mg，口服。化疗前各项常规检查：血清LDH增高为1336U/L, 尿pH 5.0,其余均正常。化疗开始23小时后患者持续高热,恶心感逐渐加重,呕吐少许咖啡色样物,上腹胀痛,肠鸣音减弱,血生化指标异常,诊断为TLS伴急性肾功能不全。停化疗给予别嘌呤醇200mg,每日3次,并碱化利尿,氧化淀粉口服及高渗葡萄糖+胰岛素静脉滴注。因患者肾功能不全症状进行性加重,于6月21日自动出院。出院后死亡。

　　例3 因乏力、面色苍白、纳差2个月，发热2天,于1997年7月18日在我院就诊,诊断为ALL-L₂。予Pred 20mg/次,每日3次,碳酸氢钠1.0g/次,每日3次,服药第1天出现发热,恶心,腹胀,乏力,恶心逐渐加重,于第3天入院治疗。阳性体征及主要检查指标见表1,血生化异常,诊断为TLS。将别嘌呤醇加至200mg,每日3次，并给予静脉碱化利尿,每日2次查血生化指标,血电解质、BUN、Cr呈下降趋势。入院后7天,各项生化指标正常,予VP方案化疗。化疗过程顺利,化疗21天骨髓检查示完全缓解。

　　例4因上腹胀痛、乏力1个月伴间断鼻出血,于1998年1月9日入院。既往体健。阳性体征及主要检查指标见表1。入院第3天开始用VDLP(L:左旋门冬酰胺酶)方案化疗,化疗前常规各项检查均正常,化疗第1天用VCR 2mg,iv;DNR 60mg,iv;Pred 60mg。化疗第2天出现发热，体温为38.3℃,腹胀、乏力明显加重,肝脏回缩至肋缘下4cm,脾回缩至锁骨中线肋缘下3cm,血生化指标异常,诊断为TLS,加用别嘌呤醇200mg/次,每日3次及大量静脉输液碱化利尿,每日2次查血生化指标,血电解质、BUN、Cr、UA呈下降趋势。化疗第6天,生化指标均正常,脾肋缘下未触及,肝肋缘下1.5cm,WBC 0.9×10⁹/L,化疗第26天骨髓检查示CR。

　　4例患者诊断为TLS的主要依据见表2。

　　讨论及文献复习

　　1　TLS的高发肿瘤类型　TLS常发生在肿瘤细胞生长迅速的恶性肿瘤。文献报道淋巴瘤为高发,最多为Burkitt淋巴瘤^［1］,也可见于白血病,尤以ALL最多见,其次见于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)^［2］。我们报道的4例患者均为ALL。

　　2　引起TLS的化疗药物　多种化疗药物可引起TLS, 常见的有胺吖啶、阿糖胞苷、氟哒啦平、环磷酰胺、泼尼松、地塞米松、6-巯基嘌呤、足叶乙甙等^［3-5］。也有使用干扰素、放疗导致TLS的报道^［6］。最近有报道^［7］用抗CD₂₀单抗治疗CLL后发生TLS。本组3例患者联合化疗后发生了TLS，另一例单用泼尼松即发生TLS,与文献报道一致^［8］。

　　3　TLS的高危因素和表现　TLS易发于在年轻人，一般认为肿瘤负荷重、化疗前血尿酸水平高、血LDH高、存在脱水和酸性尿等为高危因素^［1,2］。本组4例中2例(例1及例4)年龄在30岁左右,例2化疗前存在LDH升高及酸性尿，例3外周血白细胞计数升高,即4例患者均存在不同的高危因素。TLS常发生于肿瘤患者接受化疗后的早期,典型表现为三高一低(高钾血症、高尿酸血症、高磷血症、低钙血症)，严重者发生急性肾功能不全,临床症状与血液生化异常有关。本组3例在化疗后24小时内发现了血生化指标异常,例3因在院外治疗,出现症状后未行生化检查,直到第3天再次来我院就诊时才发现血液生化指标异常。4例均有高钾血症、高尿酸血症及高磷血症,但仅2例有明显低血钙。4例患者均有不同程度的肾功能损害。其中例2发生

表1　四例患者主要临床特点

表2　TLS患者的主要临床症状及血、尿生化指标

　　了急性肾功能不全。

　　4　TLS时血液生化指标异常的原因　化疗引起大量肿瘤细胞溶解，核酸大量释放，血中核苷酸骤增,嘌呤分解代谢产物尿酸在血中浓度显著增高,即高尿酸血症;高血钾由化疗后细胞迅速溶解引起或继发于高尿酸血症及肾功能不全;肿瘤细胞溶解,大量无机磷释放致高磷血症;因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高,多同时伴有低钙血症。而当肾脏不能清除过多尿酸时, 尿酸即可(尤其是患者尿为酸性时)在肾远曲小管、集合管、肾盂、肾盏或泌尿道中形成结晶沉淀和尿酸盐结石,可引起少尿而导致肾功能不全^［2］。

　　5　预防　一般认为,对肿瘤负荷高及(或)存在高危因素的患者进行化疗前,预防性使用别嘌呤醇及碱性药物碱化尿液,可预防或减轻TLS^［1,2］。这4例患者除例3外,未行预防性治疗。其中例1化疗前胸骨痛明显,例2有浅表淋巴结肿大,并存在TLS的高危因素(酸性尿及LDH增高)，例4则有明显肝、脾肿大,尽管白细胞计数不高,但可能白血病细胞滞留于肝、脾,故其肿瘤负荷也高。因此对TLS高发肿瘤类型者，尤其是存在高危因素，即使其外周血白细胞计数不高的患者进行TLS的预防并密切监测生化指标是非常必要的。可于化疗前24～48小时给予别嘌呤醇(常用量为300～600mg/d)和口服碳酸氢钠预防TLS的发生。

　　6　治疗　TLS的治疗主要为应用别嘌呤醇抑制尿酸形成及静脉碱化利尿,使尿pH值维持在7.0左右,减少尿酸盐结晶形成,大量输液可冲洗原已沉积的尿酸盐及磷酸钙结晶等,输液量一般为200～300ml/h，从而预防及治疗急性肾功能不全。大部分患者保守治疗有效,对少数电解质紊乱或肾功能不全进行性恶化者应及时行透析疗法^［1,2,5］。本组4例患者经保守治疗后,3例短期内血电解质及肾功能完全恢复正常(6～12天内),例2因急性肾功能不全自动出院后死亡。

　　7　预后　TLS患者因其肿瘤细胞对化疗敏感,肿瘤消退快,只要密切监测各项生化指标,及时治疗,患者预后是较好的,本组4例患者中3例坚持治疗者肾功能、血电解质、UA、LDH均在短期内恢复正常,并在化疗后短期内(14～26天)获CR。

　　8　TLS发生机制的探讨　体内、外实验已证实许多抗肿瘤药物［如抗代谢药,糖皮质激素(GC),DNA拓扑异构酶抑制剂,烷化剂等］小剂量时可诱导细胞凋亡^［9］。不同肿瘤细胞表达数量各异的GC受体(GCR),而表达GCR高的肿瘤对GC敏感，易发生凋亡。有学者新近报道，取自1例Burkitt淋巴瘤发生TLS患者的细胞系(Black 93)对地塞米松(DXM)敏感,小剂量DXM即可诱发该细胞系发生凋亡^［10］。例3只用泼尼松即发生TLS,与该患者肿瘤细胞对GC高度敏感有关。我们注意到4例患者在发生TLS时均有一过性发热,但又无明确的感染发生。因细胞凋亡与肿瘤坏死因子(TNF)的释放密切相关^［7］,故发生TLS时的发热可能与化疗药物诱导高敏感的肿瘤细胞发生凋亡时大量TNF释放有关。对TLS进行进一步的研究有可能为肿瘤的研究和治疗提供一些新的思路。

　　参 考 文 献

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　　［10］　Tani A, Tatsumi E, Nakamura F, et al.Sensitivity to dexamethasone and absence of bcl-2 protein in Burkitt's lymphoma cell line(Black93) derived from a patient with acute tumor lysis syndrome: comparative study with other BL and non-BL lines. Leukemia, 1996, 10:1592-1603.

收稿：1998-11-16

　　修回：1999-03-04