儿童白血病危险因素的Logistic回归分析

　　中华儿科杂志1999年第37卷第10期

　　张永平　张晓春　郑传经　徐锦华　郭来成　李长玉　杨得福　周建国　王立本

　　摘要　目的：探讨儿童白血病的可疑危险因素。方法：对145例儿童白血病进行了1∶1配对病例对照研究，运用条件Logistic回归模型。结果：84项指标单因素分析中有16项指标有显著性意义（P均＜0.05）；7项在多因素逐步回归分析中有显著性意义(P均＜0.05)。结果表明，儿童白血病发病有显著意义的危险因素依次为：患儿累积用氯霉素时间；患儿确诊前2年内感冒次数；母亲怀孕期化肥接触史；母亲怀孕期柴油接触史；患儿病前有皮肤病史；母亲哺乳期杀虫剂接触史；住家周围与化肥厂的距离等。结论：避免白血病发病的各种可疑致病危险因素，可降低儿童白血病的发生。

　　关键词：白血病　Logistic模型　危险因素　儿童

　　白血病是小儿时期常见的恶性肿瘤。15岁以下儿童白血病约占该时期恶性肿瘤的35％^［1］。近年来,父母职业与嗜好、居住环境、感染、遗传、药物等与儿童白血病的关系引起了广泛的关注^［2-4］。为探讨儿童白血病的可疑危险因素，我们对1986～1996年，宁夏自治区各大医院收治的儿童白血病145例进行了1∶1配对病例的对照研究，运用条件Logistic回归模型对白血病诸多的可疑因素进行筛选，并进行定性定量分析，以期找出主要可能的影响因素。

　　对象和方法

　　一、对象

　　从宁夏回族自治区4家大医院（宁夏医学院附属医院、宁夏回族自治区第一医院、宁夏回族自治区第二医院、银川市第一医院）中抽取1986年1月～1996年1月，0～14岁的白血病住院患儿。选择病例的原则：（1）必须经骨髓组织病理学确诊；（2）有详细家庭住址；（3）病历记录完整。共抽取179份儿童白血病病例，并进行了实地家庭访问，共访回145份，应答率为81.1％。男性89例，女性56例；年龄＜1岁9例，1岁～15例，3岁～18例，4岁～24例，6岁～36例，10岁～ 43例。其中急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）104例，急性粒细胞性白血病（简称急粒）40例，慢性粒细胞性白血病（简称慢粒）1例。根据每个患儿的一般情况，随机选择1名健康儿童作为对照。配对原则为：与患儿同性别、同民族，居住在同一乡、村或居民区，但相距不少于500米（排除环境因素的影响），年龄相差为±3个月。

　　二、调查方法及内容

　　调查员由宁夏医学院高年级学生担任，实地调查前统一对调查员进行严格的培训，对调查表中的每一项指标都做了认真详细的规定，统一标准。调查内容包括一般项目、出生时状态、母亲怀孕前父母X线照射史、父母职业及职业暴露史、母亲孕期疾病及服药史、母亲生育史、家庭居住环境、家族疾病史、患儿疫苗接种史及父母吸烟饮酒史等84项。调查内容大部分由患儿母亲回答，少数由其父亲回答，保证了调查内容的可靠性。

　　三、统计学方法

　　建立Foxpro数据库，应用条件Logistic回归模型进行分析。对全部84个项目先进行单因素分析，选择其中有显著性意义的因素再进行多因素条件Logistic回归分析。计算公式：

。

　　式中L_nL为对数条件的自然函数，dijk为病例对照同一危险因素接触水平之差，P为配对数，n为选入的因素数。整个分析用Newton-Rophson迭代法解出各值，通过比较两个包含不同参数的L_nL值，对新加入模型的参数进行无效假设检验。所用统计量为似然比较统计量（G），即G=2（L_nL_i+1-L_nL_i），因服从自由度为1的χ²分布，在α=0.05水平上，若G≥3.84则该因素有显著性。将有显著意义的因素选入回归方程，按OR=exp()求各影响因素暴露程度增加一级的相对危险度^［5］。全部统计分析在486微型计算机上进行，用SPSS软件包和上海第一医科大学卫生统计教研室提供的Logistic回归分析的软件完成。

　　四、儿童白血病危险因素及数量化分级情况

　　84项调查指标需进行数量化后才可进行多元回归统计分析。对定量指标用原始值，即实际值；对半定量或定性指标则需要进行一定的数量化方法来分级。例如：X₆₇（患儿肝炎史），有肝炎史者，数量化=1，无肝炎史者，数量化=0，具体因素详见表1。

表1　单因素有显著意义的有关因素及数量化分级

　　结果

　　一、各危险因素建立的单因素模型结果(表2)由条件Logistic回归的单因素模型结果显示：X₁₃住家周围与化肥厂距离（米）、X₁₉父亲开始吸烟年龄、X₂₂父亲每日吸烟支数、X₂₄患儿出生前母亲自然流产次数及X₃₅母亲孕期接触过柴油等16个因素，均对白血病的发生有影响。

表2　各危险因素建立单因素模型的及L_nL₁值

　　 ^*OR值的95%可信区间

　　二、多因素分析结果

　　由于X₇₄的L_nL₁值最大（-81.548）, 所以首先选择X₇₄进入回归方程。在选入X₇₄的基础上计算不同组合状态下、及L_nL₂值。在所有的两因素组合中，X₇₄与X₇₃组合的值最大（-86.997），将此与单因素模型中的值进行比较，这时G=2［（-81.548）-（-86.997）］=+5.449＞3.84［X²0.05₍₁₎］,因此选取X₇₃作为进入回归方程的第2个危险因素，继之以上述相同的步骤选入更多的危险因素进入方程，直到所建立模型的G值均小于3.84, 则拒绝下一个因素进入方程^［5］。X₇₄患儿累积用氯霉素时间(天)、X₇₃患儿确诊前2年内感冒次数、X₃₉母亲怀孕期接触过化肥、X₃₅母亲怀孕期接触过柴油、X₆₈患儿有皮肤病史、X₄₉母亲哺乳期接触过杀虫剂、X₁₃患儿住家周围与化肥厂距离(米)等成为最终进入方程的7个危险因素。可能有影响因素的参数估计值及OR值(表3)。

表3　选入方程中危险因素及各参数估计值方差及OR值

　　 ^* OR值95％可信区间

　　各危险因素在不同接触水平X^*和X下的综合相对危险性估计值为：RR=exp［0.135 8(X^*₇₄-X₇₄)+2.306 0(X^*₇₃-X₇₃)+2.110 6(X^*₃₉-X₃₉)+2.661 6(X^*₃₅-X₃₅)+2.193 8(X^*₆₈-X₆₈)+0.743 1(X^*₄₉-X₄₉)+0.736 1(X^*₁₃-X₁₃)

　　故对儿童白血病来说,累计使用氯霉素的比数比例或相对危险度的近似值为exp(0.135 8)=1.145, 即使用过1 天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的1.145倍, 使用过10天氯霉素的儿童是无此因素儿童易患白血病的11.45倍。母亲孕期接触过化肥的比数比例为exp（2.110 6）=8.253 3, 即有这个因素的儿童是无这个因素儿童易患白血病的8.253 3倍。以上7个因素共同作用的比数比例或相对危险度为55 897.19倍。

　　讨论

　　儿童白血病的病因至今不明，且治疗困难，病死率高。积极寻找其可疑致病的危险因素，可为今后进一步探讨病因及预防提供科学理论依据。本次调查采用1∶1对照研究方法，并在分析中应用了Logistic回归模型，比较有效地控制了混杂因素的干扰，对诸多因素进行了定量分析，从而较客观地对宁夏地区儿童白血病的危险因素作出评价。

　　临床使用的药物与白血病发生的关系越来越引起人们的注意。氯霉素对骨髓的抑制作用已得到了人们的广泛认同，亦有不少关于流行病学的报道，认为氯霉素与白血病的发生有关^［2,3］。本研究发现，儿童既往氯霉素的应用与白血病的发生密切相关，病例中74人有用药史，对照组中22人有用药史（χ²=42.1，P＜0.000 1）。在多因素分析中，它的似然贡献最大，Logistic回归模型中的回归系数为0.135 8,说明其相对危险性随用药累积时间的增加而明显增加。此结果支持人们长期以来怀疑该药可致白血病的看法。提示小儿时期不仅在新生儿期应避免使用氯霉素, 防止“灰婴综合征”的发生，而且在其他不同年龄时期对该药的临床应用也要极其慎重。感染因素与白血病间的联系早为医学家所关注，有认为某些病毒能进入细胞内，使原癌基因活化或组成融合基因，而导致克隆性恶性疾病。尽管在动物实验中早已证明不少病毒可导致肿瘤，但在人体上却无法证实。近期有资料表明，人类白血病可能与感染有一定的关系^［6,7］。本次调查结果亦显示，患儿在确诊白血病前两年内感冒频度越高，其发生白血病的相对危险性也越大，从而支持感染与人类白血病发生有关的假说。成人恶性肿瘤的发生与汽油、杀虫剂有关的报道屡见^［8,9］，但至今尚未见有柴油、杀虫剂、化肥等与儿童白血病相关的研究报道。本次调查做了这方面的工作，结果发现，母孕期接触柴油、化肥，及哺乳期接触杀虫剂等,其子女发生白血病的相对危险度增高，提示母亲长时期接触这些化学物质可能与子代白血病的发生有关。环境污染与白血病的关系日益为各国学者所重视。Lyons 等^［10］报道了一石化厂青年人中白血病及淋巴瘤发病者增多，Shore 等^［4］的研究发现，白血病的危险度随着居住地距离工厂区的距离缩小而增加。我们研究了住家周围化肥厂及其距离与儿童白血病是否存在着某种内在的联系，发现居住地距离化肥厂近的家庭，其子女发生白血病的相对危险度增高，证实了环境污染可能为儿童白血病发生的高危因素之一的论点。Cooper等^［11］报道牛皮癣与小儿急性淋巴细胞白血病的发生亦有一定的相关性（OR值=8.969 6,95%CI=0.873 4～92.112 0），提示皮肤病为儿童白血病的可疑危险因素之一，其关系有待于今后进一步观察探讨。此次调查， 除进入多因素方程的7个可疑因素外，另有父亲每日吸烟支数、父亲开始吸烟的年龄、患儿出生前母亲自然流产次数、母亲怀孕期接触过油漆及放射线的次数、母亲孕期接触过杀虫剂、患儿出生时母亲的年龄、该患儿的胎次、患儿肝炎病史等9个因素的单因素分析亦有显著意义（P均＜0.05）。但在多因素分析模型中却未能进入回归方程，这可能是多因素综合分析排除了交互影响所致。现已公认吸烟是成人肺癌发病的重要因素，香烟中含有苯和某些放射性物质。近年来人们对吸烟与白血病的关系进行了评价，某些证据表明，吸烟是发生白血病的一种危险因素。但父母吸烟与儿童白血病发生的关系，报道不多。因本地区极少有妇女吸纸烟，本次调查仅做了父亲开始吸烟的年龄及每日吸烟支数与小儿白血病的研究, 单因素和多因素G统计量结果有显著意义（P＜0.05）,显示父亲每日吸烟支数越多，其子女患白血病的相对危险度亦越高，支持父亲吸烟与儿童白血病发生有关的说法，但OR值的95%的可信区间却显示无统计学意义, 所以对这一因素的结论还有待进一步研究。本研究未发现出生体重、哺乳方式、服用鱼肝油、疫苗接种、父亲饮酒、家用燃料类型、饮用水源类型、家庭经济状况等因素与小儿白血病的发生有关。而儿童累积用氯霉素时间、患儿确诊前2年内感冒次数等7项是儿童白血病的重要危险因素，这为今后儿童白血病的预防提供了线索。

　　作者单位：张永平、张晓春、郑传经、郭来成　750004　银川，宁夏医学院附属医院儿科

　　张永平　现在523000　广东省东莞市东华医院儿科；

　　徐锦华　宁夏医学院卫生统计教研室；

　　李长玉　宁夏灵武市医院儿科；

　　杨得福　宁夏第二人民医院儿科；

　　周建国　石嘴山市第一人民医院儿科；

　　王立本　石嘴山市第二人民医院儿科

　　参考文献

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