乳腺癌内科治疗的再认识
中华肿瘤杂志 1999年第3期第21卷 乳腺癌内分泌治疗·诺华专栏
作者：孙燕
单位：100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院
近40年来，肿瘤的治疗已进入综合治疗的时代，内科治疗在综合治疗中的地位日趋重要。化学治疗的发展历史较短，单独应用在多数肿瘤尚处于姑息性治疗的水平，但对于某些肿瘤已取得相当高的治愈率。因此多数学者认为，化疗正从姑息治疗向根治水平过渡。根据对肿瘤免疫学的认识，新一代的生物反应调节剂(BRM)正在临床试用，随着基因工程的发展，目前已有可能提供大量高纯度的各种细胞因子，特别是干扰素、白细胞介素和集落刺激因子，为肿瘤治疗开拓了新途径。特别令人鼓舞的是目前有60余项基因治疗正在进行临床试验。这表明内科治疗在肿瘤治疗中的重要地位，也是当前临床肿瘤研究中最活跃的一个领域。
一、内科治疗在乳腺癌综合治疗中的地位
内科治疗在乳腺癌的治疗中占了重要地位。除了0期和Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都在一定时期需要进行内科治疗。手术后治疗的目的为减少远处播散和对侧发生第二原发，中期偏晚的患者术前化疗可以在一定程度上缩小手术范围，而晚期和复发转移的患者则应以内科治疗为主。
1.早期患者的处理：Ⅰ期乳腺癌是指原发肿瘤＜2 cm，未播散到乳腺以外者。Ⅱ期是指肿瘤＞2 cm和(或)有淋巴结转移者。对于这些比较局限的患者应先手术，然后根据手术情况加用放疗和(或)化疗。有淋巴结转移的患者，应进行预防性照射(如锁骨上和内乳区，同时也需要辅助化疗)。即使没有淋巴结转移的T1、T2患者，如果有播散趋向(如年轻、发展快、病理检查低分化、淋巴管或血管有瘤栓、癌周细胞反应不佳等)，也都应予术后化疗，以提高治愈率。正是由于有了综合治疗，Ⅱ期乳腺癌的治愈率不但有了提高，而且术后患者的生活质量也有改善。
2.中期患者的处理：Ⅲ期是指乳腺肿瘤局部较晚和(或)淋巴节固定者。对于这样的患者最好先做化疗或放疗，以后再行手术。有些肿瘤局部较晚但尚无远处转移的患者，一个较小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量。目前，先期化疗(primary chemotherapy)很受重识，在一定程度上代表了一种趋向。Ⅳ期是指有远处转移的患者，原则上应以内科治疗为主。
由于内科治疗的发展，肿瘤外科必须遵循的原则，即如果不能够切净则应单纯探查，已经在一些常见肿瘤被打破。例如卵巢癌和睾丸肿瘤，即使不能切净，仍然可做去巨块手术(de bulk)，将肿瘤负荷减少，而将残存的肿瘤留给化疗或放疗。不仅如此，清除残存肿瘤细胞的治疗(salvage)，近年来也已成为肿瘤根治性治疗的一个组成部分。例如睾丸肿瘤和小细胞肺癌内科治疗后再做手术，可以清除一些残存的耐药细胞而有利于达到根治。对于乳腺癌这无疑是一种可能的尝试，国内外都曾报道过这种变不能手术为可手术的例子，能够提高小部分患者的治愈率。
各期乳腺癌患者术后进行内分泌治疗，例如三苯氧胺，不但可以提高治愈率，而且可以降低对侧发生乳腺癌的机会。
对不能手术的患者，多数学者主张最好先做化疗，或化疗与放疗同时进行，因放疗后的纤维化引起血管闭塞，使化疗药物很难进入。
3.生物治疗的应用：由于目前除在个别病例外，尚无资料证明生物疗法单用可以治愈乳腺癌，所以多作为辅助应用。
4.基因治疗的应用：由于对癌基因和抑癌基因的研究越来越深入，基因治疗在临床肿瘤学已经成为一种新的途径。1998年，美国学者报告了根据很多癌细胞Her-2基因过度表达而研制的herceptin治疗乳腺癌的病例，结果令人十分满意，现已经进入市场。
二、乳腺癌综合治疗的几种模式
1.一般类型的处理：0期和Ⅰ期患者：根据情况选用保守的手术，如区段切除或单纯乳腺切除加放疗：(1)一般类型肿块1～2 cm，如受体(+)，术后可以不做处理或只服三苯氧胺；受体(-)者，绝经前术后可进行化疗+内分泌治疗，绝经后可进行内分泌治疗+化疗。(2)淋巴结(+)受体(+)者，绝经前行化疗+内分泌治疗，绝经后行内分泌治疗+化疗。(3)淋巴结(+)受体(-)者，绝经前化疗，绝经后化疗+内分泌治疗。Ⅱ期患者：乳腺根治术或改良根治术±放疗±化疗。ⅢA、ⅢB期患者：术前化疗或放疗，根治术或改良根治术+放疗/化疗。Ⅳ期患者：内科治疗为主±放疗。
2.特殊情况的处理：(1)局部晚期：根治术→术后放疗→辅助化疗，或术前化疗→手术→放疗→化疗。(2)炎性乳腺癌：术前化疗→手术→放疗→化疗，或术前放疗→手术→化疗。(3)转移性乳腺癌的处理：缓慢发展：受体(+)者，内分泌治疗；受体(-)者，化疗+内分泌治疗。进展性：受体(+)者，化疗/内分泌治疗；受体(-)者化疗。
三、对乳腺癌有效的药物和常用方案
对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为3组：(1)有效率超过50%的有紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。(2)有效率在20%～50%的有顺铂(DDP)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、雌莫司汀(Estramustine)、氟脲嘧啶(5-Fu)、氨甲喋呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)、咪托蒽醌、吡柔比星(Pirarubicin)、泼尼莫司汀(Pudnimnstine)、噻派(TSPA)、长春花碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春酰胺(VDS)。(3)有效率在20%左右的有更生霉素、安吖啶、阿糖胞苷、卡铂、卡氮芥(BCNU)、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺(DTIC)、VP-16、Gemcitabine(氟胞苷)、六甲密胺(HHM)、羟基脲、CPT-11、伊达比星(Edarubicin)、CCNU、6-巯基嘌呤、美法伦、氯尼达明(Lonidamine)、美诺立尔(Monogaril)。
表1 治疗乳腺癌常用的化疗方案
| 方案 |
药物剂量和用法 |
| 一线治疗 |
| CMF |
CTX 100 mg/m2，PO，d1～14 |
或 |
600 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
MTX 40 mg/m2，Ⅳ，d1,8 |
|
40 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
5-Fu 600 mg/m2，Ⅳ，d1，8 |
或 |
600 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
每4周重复1次 |
|
每3周重复1次 |
| CAF |
CTX 100 mg/m2，PO，d1～14 |
或 |
500 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
ADM 30 mg/m2，Ⅳ，d1,8 |
|
50 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
5-Fu 500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 |
|
500 mg/m2, Ⅳ,d1，8 |
| |
每4周重复 |
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每3周重复1次 |
| FAP |
5-Fu 500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 |
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350 mg/m2, Ⅳ,d1，8 |
| |
ADM 40 mg/m2，Ⅳ，d1 |
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40 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
DDP 80 mg/m2，Ⅳ，d1 |
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35 mg/m2, Ⅳ,d1～3 |
| |
每3周重复 |
|
每3周重复1次 |
| 二线治疗 |
| TAV |
TSPA 12 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
ADM 45 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
VLB 4.5 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
每3周重复1次 |
| PE |
DDP 60 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
VP-16 120 mg/m2, Ⅳ,d1～3 |
| |
每3周重复1次 |
| PN |
DDP 80 mg/m2, Ⅳ,d1 |
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35 mg/m2, Ⅳ,d1～3 |
| |
NVB 35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 |
|
35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 |
| |
每3周重复1次 |
|
每3周重复1次 |
| TA |
紫杉醇 135 mg/m2, Ⅳ,d1 |
或泰索帝 |
70 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
ADM 45 mg/m2, Ⅳ,d1 |
|
45 mg/m2, Ⅳ,d1 |
| |
每3周重复1次 |
|
每3周重复1次 |
对乳腺癌有效的药物很多，尤其是几种新药可作为第二、三线治疗选用，常用的化疗方案见表1。
目前的新药主要是紫杉类，包括紫杉醇和泰索帝，其疗效明显超过蒽环类药物。泰索帝对肝转移的疗效比较突出。去甲长春花碱对晚期乳腺癌的疗效，特别是和蒽环类药物联合治疗，有效率超过50%。
四、几类内分泌治疗及其选择
乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史，1886年Beatson首先报道卵巢切除可使乳腺癌缩小。40年代Higgins应用睾丸切除或雌激素治疗前列腺癌取得成功，为肿瘤的内分泌治疗奠定了基础。后来又发现除了卵巢以外，肾上腺和脂肪组织也可产生雌激素，从而通过肾上腺切除治疗晚期乳腺癌。乳腺癌的发生和发展受内分泌的调控，目前可以在三个层次进行治疗。
(一)抗雌激素类：
1.他莫昔芬(tamoxifen，三苯氧胺，TAM)：为最常用的非甾体抗雌激素，主要作用机制是和身体的雌激素竞争癌细胞的雌激素受体(ER)。ER蛋白有两种调控机能(TAFs)，TAM可抑制TAF2功能，产生对抗雌激素的作用，但能激活TAF1，因此又有类似雌激素的作用。TAM和血中及肿瘤细胞内的ER竞争ER蛋白。此外，TAM在体外可以杀伤ER阳性的乳腺癌细胞。耐药主要由于ER变异，TAM代谢变化，细胞内TAM水平降低等。TAM的适应证主要为ER阳性的患者，绝经前患者有效率在30%～40%，绝经后患者在35%～60%。TAM对晚期乳腺癌患者和手术绝经者，通过随机对比研究，治疗效果相近。TAM在早中期ER阳性的绝经后乳腺癌患者手术后辅助应用，可提高治愈15%左右，但不适于绝经前的患者。TAM的用法一般为10 mg每天2次，或20 mg每天1次。TAM主要由肝脏代谢，生物半衰期7天左右。服药4周后，TAM血浓度稳定和血浆蛋白结合，停药后可保持6周。本品不良反应不多，常见的为面部潮红，可有食欲减退和轻度恶心，应用5～8年可导致子宫内膜癌发生的机会增多。TAM用于早期患者手术后的辅助治疗，已证明对绝经后特别是受体阳性的患者可在相当程度上提高远期疗效。
2.Toremifen：化学结构和TAM接近，治疗作用和TAM接近。但雌激素作用比TAM弱，临床疗效和TAM相近，有待进行比较研究。临床应用的一般剂量和用法与TAM相同。
3.屈洛昔芬(Droloxifene, DRL)：体外试验和ER的亲和力为TAM的10倍，起效快，半衰期短。以往资料显示临床疗效优于TAM，但近来的多中心双盲临床试验表明，在绝经前和绝经后患者的疗效均未超过TAM。
(二)芳香化酶抑制剂：
绝经后乳腺癌患者的雌激素主要来自肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏等组织，由雄烯二酮及睾丸酮芳香化而成为雌激素。这组药物主要通过抑制肾上腺皮质合成甾体激素，并能阻止雄激素转变为雌激素从而发挥治疗作用。
1.氨鲁米特(Aminoglutethimide, AG)：为目前最常用的芳香化酶抑制剂。AG抑制芳香化酶的作用为抑制肾上腺皮质激素合成作用的10倍。由于AG的作用，垂体后叶通过负反馈而分泌ACTH，因之服药患者应给予氢化可的松以阻滞ACTH的作用。AG服药和吸收良好，半衰期12.5小时。由于能诱导肝分解酶，如长期应用，半衰期可降到7小时左右。本品主要经肝代谢，有50%以原型随尿排出。AG一般剂量为每天250～500 mg，2周后逐渐加量到每天500～1 000 mg，同时服用氢化可的松每天40 mg。AG的不良反应有嗜睡，在剂量达到1 g时可有严重皮疹。由于AG不良反应较多，一般作为TAM治疗失败后的二线用药，但在骨转移AG疗效较好，可作为首选。TAM可以和孕激素合用，疗效可超过TAM。
表2 晚期乳腺癌内分泌治疗和联合化疗的比较
| 治疗方法 |
总有效率 |
显效时间 |
中数缓解期 |
毒性 |
| 内分泌 |
30%～40% |
2～3个月 |
2～16个月 |
较小 |
| 联合化疗 |
50%～70% |
1.5～2个月 |
8～12个月 |
较大 |
2.福美司坦(Formestane， 商品名兰特隆Lentaron)：为诺华公司研制的合成甾体激素4-羟基雄烯二酮，在生理情况下可竞争性地抑制芳香化酶降低组织中的雌激素，从而发挥治疗作用。肌肉注射后吸收缓慢，第4天血浆浓度最高，半衰期在5～10天之间。本品经大量临床Ⅱ期研究，有效率在23%～33%。不良反应主要为面部潮红、痒痛、烧灼感，少数可有消化道反应、水肿等。本品主要用于绝经后患者，一般250 mg每2周深肌肉注射1次，绝经前患者禁用。
3.来曲唑(Letrozole,商品名Femara)：为诺华公司新合成的芳香化酶抑制剂，可以有效地抑制肿瘤内的芳香化酶。疗效优于孕酮和AG。对TAM耐药的晚期患者也有一定疗效，缓解期和耐受性比AG要好，因之是当前受到广泛重视的一个新药。一般每天2.5 mg，可长期服用，安全性特别好。不良反应和AG相似，但相对很轻。
4.瑞宁得(Arimidex, anastrozole)：为Zeneca药厂研制的非甾体类AG的衍生物，作用时间长，一般每天服用1次1 mg片剂。目前正在进Ⅲ期临床试用。
通过临床验证，我们认为兰特隆和来曲唑的疗效和安全性都比较突出。
(三)LH-RH类似物：
卵巢产生性激素受垂体产生的卵泡刺激素(FSH)和黄体生产素(LH)调控，而后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素(releasing Hormone，RH)调控。合成的LH-RH的激动剂/拮抗剂通过负反馈作用抑制垂体，从而抑制FSH和LH的产生。同时还能和LH受体结合，发挥抑制作用。本类药物可以单用，也可与其他内分泌治疗合用，避免雌激素减少通过负反馈促使下丘脑LH-RH分泌增多。
1.戈舌瑞林(Goserrlin):为注射用包裹体针剂，每安瓿3.6 mg，每4周深肌肉注射1次。
2.诺雷德(Zoladex)：为Zeneca生产的注射埋植剂，每瓶3.6 mg，一般每4周深肌肉注射1次。
3.抑那通(Enatone)：为日本武田制药生产的注射液，每支3.7 mg，一般每4周注射1次。
这类产品主要用于绝经前患者，也可用于绝经后患者。一般连续注射4～6周为一疗程，有效患者可连续给予数月。治疗初期，患者可有一过性症状加重、多汗、头痛、性欲低下。少数有恶心、呕吐、皮痒、多毛、耳鸣和体重增加，和TAM合用可以减低不良反应。妊娠妇女和哺乳患者禁用，高龄和有任何压迫症状者应慎用。
由于LH-RH类药物在治疗前列腺癌时与抗雄激素合用可以提高疗效，目前有人将此类药物在治疗乳腺癌患者和TAM合用，但尚未得出结论。
(四)孕激素类：
孕激素治疗乳腺癌的作用机制尚不完全清楚，除了通过负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH外，可能还抑制雌激素。孕酮类药物一般作为TAM失效后的患者作为二线应用，但在应用TAM辅助治疗者可作为一线使用。孕激素对内脏病变有效，并可通过增加食欲，促进蛋白摄取等机制提高患者的一般状况。Muss等曾作TAM和孕激素的对比研究，结果说明孕激素的疗效不如TAM。临床常用的孕激素主要有：(1)甲孕酮(甲羟孕酮，安宫黄体酮，provera,MPA)可与孕酮、睾丸酮和皮质激素受体结合，降低血中雌激素水平。血中半衰期为59小时。一般每天1～2次口服或肌肉注射500～1 000 mg，10天后视情况减低到每天250～500 mg。(2)甲地孕酮(美可治，megace,MA)：作用机制和MPA相同，口服后血浓度高于MA，但血中半衰期为33小时，较MPA短。一般每天口服160 mg。
本类药物的不良反应主要有孕激素样反应，如乳房疼痛、泌乳、阴道出血、闭经、宫颈分泌物增多。长期应用可引起钠和液体潴留、柯兴氏综合征。有凝血性疾病、高钙血症和肝功能障碍的患者应尽量不用。
影响内分泌治疗疗效的主要因素为受体情况和患者的年龄、受侵器官等。一般说来，软组织受侵的疗效较肝转移要佳。Abeloff等(1995年)曾比较乳腺癌内分泌治疗和化疗的特点(表2)，从中可以看出内分泌治疗虽然有效率低于化疗，但有效患者缓解期较长，而且一般来说不良反应较轻。
五、展望
从近30年来的资料，我们可以看出：(1)乳腺癌手术治疗切除的范围越来越小，传统根治术已经越来越少。(2)手术治疗的适应证有扩大，化疗或(和)放疗后手术取得一定成功。(3)内科治疗受到重视，随着有效药物增多，方案已经更新，疗效业已提高。(4)对内分泌治疗需要学习，新一代的抗雌激素和芳香化酶抑制剂疗效提高。(5)基因治疗已经开始取得令人瞩目的结果，比较大的研究单位都有一些晚期乳腺癌患者经内科治疗后长期生存。过去认为由于重复性不大，是和某些偶然因素相关，但今天可能通过内分泌、免疫学和分子生物学研究加以阐明。将来有希望变偶然为必然，治愈更多患者。
由于微机的广泛应用，临床医学正在由经验医学向循证医学(evidence medicine)转变。也就是说，以前和当前医生看病主要是凭借前人和自己的经验，但以后医生处理患者除经验外，还要根据检查的数据和全世界处理这一疾病的种种实验和临床研究的结果，才能做到把世界上最合适的方法用于患者，以取得最佳疗效。
收稿：1999-01-15 修回：1999-02-26
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