自体外周血造血干细胞移植支持下大剂量化疗治疗高危乳腺癌临床研究

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　佟仲生　郝希山　邵莹　任秀宝　任宝柱　李丽庆　李淑芬　汪旭　戴荣增　李慧　张鹏

　　关键词：乳腺癌；自体造血干细胞移植；治疗；大剂量化疗

　　众所周知，乳腺癌的预后与疾病的分期密不可分，淋巴结有转移的患者可获益于系统的辅助治疗，如化疗、放疗、激素治疗等。然而这部分患者复发的危险性与受累的淋巴结数目成正比，有资料表明10个或更多腋窝淋巴结转移的患者，55～57%将在五年内复发，10年复发率70%。我院曾统计3542例腋窝淋巴结有转移乳腺癌患者，10年生存率23.2%，故目前公认将乳腺癌腋窝淋巴结超过10个以上阳性者称为高危乳腺癌。为提高高危乳腺癌的化疗效果，最终达到长期无病生存，我院采用自体外周血造血干细胞移植支持下大剂量化疗进行了临床研究，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例资料

　　自1996年6月至2000年5月共有25例患者接受本项治疗。年龄25～61岁，中位年龄44岁；其中Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，Ⅳ期4例；单纯癌16例，浸润性导管癌7例，低分化腺癌1例，大汗腺癌1例；所有患者腋窝淋巴结均大于10个以上阳性，平均14/22阳性；并于根治术后行辅助性CAF方案三个疗程化疗。

　　1.2 外周血造血干细胞的动员

　　所有患者均采用CAF方案即CTX 650mg/m2 iv D1，ADM 40mg/m2 iv D1， 5-Fu 500mg/m2 iv D1作为化疗动员，白细胞下降至最低点回升时开始使用G-CSF 5μg/kg 6am，GM-CSF 5μg/kg 6pm，连续4～6天动员，直至白细胞≥20×109/L。

　　1.3 外周血造血干细胞的采集

　　采集前3～4小时肌注氟美松10mg，经CS-3000plus血细胞分离机采集外周血干细胞，流速55ml/min，循环量10～16L/次。循环时间3～4小时，以单个核细胞（MNC）、流式细胞仪计数CD34+细胞，琼脂半固体法CFU-GM集落培养，测定CFU-GM计数为检测指标。造血干细胞体外经程控降温系统降至-80℃后，保存在-196℃的液氮中。

　　1.4 大剂量化疗方案的实施

　　所有病例均采用CCE方案，即CTX 60mg/kg iv D1～2，Carboplatin 1000mg/m2 iv D1，Vp-16 350mg/m2 iv d1～3，患者接受大剂量化疗前入层流室隔离。

　　1.5 造血干细胞的回输

　　于化疗结束后48小时将冻存标本从液氮罐内取出置38～40℃水浴中快速复温解冻回输，当WBC≤1.0×109/L时，防感染加用抗生素及氟康唑，WBC降至0时,使用G-CSF 5μg/kg。至WBC升至0.5×109/L以上停用。

　　2 结果

　　2.1 外周血造血干细胞动员与采集效率见表1。

　　白细胞计数从化疗动员前的5.26±8.6增至采集时的36.44±16.30，而Plat、Hb变化不大，造血干细胞富集物的MNC、CD34+、CFU-GM均超过造血重建最低阈值。冻存后MNC、CD34+、CFU-GM分别为冻存前的80%、74%、59%（见表2）。

表1 外周血造血干细胞动员、采集与富集物

　　n =25

表2 采集富集物冻存前后的比较

　　2.2 造血干细胞回输下大剂量化疗的造血功能的恢复见表3。

表3 高危乳腺癌大剂量化疗后造血功能的恢复

　　　白细胞计数的变化：大剂量化疗后4.2±0.84天达最低点0，且持续6.2±0.84天，ANC≥0.5×109/L所用时间为11.8±1.65天。

　　血小板计数的变化：大剂量化疗后10±2.34天降至最低点23.8±6.90×109/L，Plat恢复至80×109/L所用时间为14.86±1.55天。

　　血红蛋白定量变化：大剂量化疗后13±2.54天Hb最低值75.6±7.02 g/L，恢复至80 g/L，以上所用时间为18.8±6.02天。

　　2.3 大剂量化疗后相关反应见表4。

　　2.4 随访随访1～36月，无一例移植相关死亡。平均无病生存期：13.65月。中位无病生存期：17月。无病生存率96%。总生存期13.74月。

表4 大剂量化疗后毒副反应

　　n=25

　　3 讨论

　　乳腺癌作为常见的妇科恶性肿瘤，虽50%经综合治疗可治愈，然而一旦出现转移极少长期生存，M.D.Anderson医院报告FAC方案治疗转移性乳腺癌，中位缓解期24个月，5年无病生存率2%。为提高乳腺癌的治疗效果，其中办法之一就是提高剂量强度。80年代中期世界一些学者开始研究大剂量放化疗加ABMT治疗常规治疗无效的转移性乳腺癌，结果并不满意，以后又将大剂量放化疗结合ABMT治疗初治的转移性乳腺癌，有效率60～70%。2年无病生存率10～20%，优于常规联合化疗。八十年代末期人们开始将这种方法用于治疗远期预后不佳，如腋窝淋巴结≥10个以上阳性的Ⅱ或Ⅲ期的患者，并取得明显效果。我国在外周血干细胞移植支持下大剂量化疗治疗乳腺癌方面研究尚处于萌芽阶段，本研究通过此项技术治疗高危乳腺癌取得可喜的初步结果。

　　从结果看，化疗/G-CSF/GM-CSF使用的动员方法可靠安全，采集次数少，病人痛苦少，与文献比较一致。与ABMT比较造血功能恢复时间缩短，与Peter等报道的非随机对照研究结果相似，但本研究例数偏少，仍需积累病例。高危乳腺癌移植期间的髓外毒性反应，主要由于大剂量方案中含有高剂量的烷化剂，大剂量化疗的设计应不断提高抗肿瘤的效应，同时减少治疗相关性疾病的发生。本研究进行的大剂量化疗与常规剂量相比，前者比后者平均高5倍，并未出现严重脏器的衰竭。与文献报道一致。对于多见的口腔溃疡主要采用洗必泰、庆大霉素或两性霉素B交替漱口，严重者用素高捷疗膏，病人能安全度过危险期。而G-CSF的应用缩短了化疗后骨髓抑制期，从而减少严重感染的发生率。本研究提示，自体外周血造血干细胞移植联合大剂量化疗治疗高危乳腺癌的临床方法可靠安全，国内尚未见报道，随着病例积累及远期随访，将会得出更有意义的结论。

　　作者单位：天津医科大学附属肿瘤医院

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