三苯氧胺用于乳腺癌防治的临床研究进展

　　国外医学外科学分册1999年第26卷第6期

　　提要 三苯氧胺对乳腺癌的疗效业经有关临床应用研究进一步肯定，但对乳腺癌的预防结果不一，美国FDA根据一个大型随机研究的结果，核准Nolvadex用于降低乳腺癌病危妇女的发病率。

　　关键词：乳腺癌 三苯氧胺 临床研究

　　三苯氧胺（TAM）作为一种激素制剂于25年前开始应用于治疗晚期乳腺癌，自1985年起作为辅助治疗应用于各期乳腺癌。尽管对其存在争议，它是临床研究最多，在世界范围广泛应用、有长期安全资料的药物之一。最近发表的一些临床研究报告更使TAM成为人们关注的热点。

　　1.临床治疗应用

　　1.1国际早期乳腺癌试验合作组（EBCTCG）的研究

　　由牛津大学组织的这一研究于1998年5月16日出版的《柳叶刀》发表“TAM应用于早期乳腺癌：随机试验的总结”，其资料来源于15个国家历经10余年的55个随机试验，涉及37000例女性乳腺癌，其中患激素敏感肿瘤者30 000例。该研究包括的病例为肿瘤限于乳腺及局部淋巴结（Ⅰ期、Ⅱ期），参试者每日顿服TAM（Zeneca公司生产，商品名Nolvadex）20mg或形状相似的安慰剂，持续5年。研究结果有三项发现：

　　（1）应用TAM5年治疗明显降低乳腺癌复发率，提高10年生存率：与对照组比较，TAM降低复发率42%，降低死亡率22%，生存率的改善至少可达10年之久。牛津大学的Peto教授估计：“乳腺癌术后直接开始TAM治疗，可预防1/6病人复发、1/2病人死亡”。

　　（2）广泛范围的乳腺癌病人都可由TAM获益：①1992年 eBCTCG的报告未能肯定 tAM对绝经前妇女的疗效，这次发表的结果肯定了对雌激素受体（ eR）（+）者，绝经前和绝经后妇女同样受益；②不仅病变限于乳腺者得益，腋淋巴结（+）者也获益，后者复发率下降50%，死亡率下降28%；③无论是否进行过化疗，均可获益。

　　（3）应用 tAM5年治疗，对侧乳腺新发癌发病率下降47%。 eBCTCG于1992年首先报告了这种预防作用，现在的结果更强化了这一发现。

　　1.2美国国家乳腺和肠外科辅助治疗项目（ nSABP）

　　该项目于1998年12月在21届圣安东尼奥乳腺癌年会上发表其研究结果： tAM可减少用肿瘤切除加放射治疗的乳腺导管原位癌（ dCIS）妇女乳腺癌的复发。美国每年发生的183000例乳腺癌中，25%为 dCIS。该研究于1990~1994年间为 1804例 dCIS进行肿瘤切除加放疗，一半病人服 tAM，另一半服安慰剂，平均随访5年以上。 tAM减少同侧乳腺侵袭性癌5年发病率44.8%（ tAM组16例，对照组29例）；同时发现 tAM降低新乳腺癌（包括对侧乳腺癌和新的非侵袭性乳腺癌）5年发病率31.7%（ tAM组71例，对照组104例）。

　　2.预防应用

　　2.1乳腺癌预防试验（BCPT）　　匹兹堡大学Fisher博士领导的这项研究，由美国国立癌症研究所（NCI）主办，NSABP实施，始于1992年4月。参加研究的有美国和加拿大的131个医疗单位，持续随访６年，中位随访期4.2年，25%妇女随访超过5年。为确定高危妇女，BCPT应用Gail模式——一种综合多种危险因子的统计模式。这些因子包括：

　　年龄（乳腺癌危险随年龄递增），60岁以上单凭年龄即属高危；一级亲属（母亲、女儿或姐妹）发生乳腺癌的数目；乳腺活检次数，尤其显示不典型增生者；有无生育及初产年龄；月经初潮年龄；有小叶原位癌（LCIC）病史。

　　bCPT于1998年4月6日宣布研究结果：服用TAM使高危妇女乳腺癌发病率下降45%，1998年9月16日BCPT在《国立癌症研究所杂志》发表完整资料和修正结果：13388名参试者，TAM组6 681例，对照组6 707例，TAM组发生侵袭性乳腺癌89例，对照组发生175例，服用TAM的高危参试者乳腺癌发病率降低49%。此外，TAM组非侵袭性乳腺癌（DCIS和LCIS）发病率也下降50%（TAM组35例，对照组69例）。共有9例死于乳腺癌，TAM组3例，对照组6例。

　　2.2欧洲的两组试验 1998年6月《柳叶刀》发表英国和意大利的两份研究报告，认为TAM不能预防乳腺癌。

　　英国皇家Marsden医院的研究将2471例有乳腺癌家族史的妇女随机地分为TAM组（1 238例）和对照组（1233例外），经70个月中位随访期，TAM组发生乳腺癌34例，对照组发生36例，两者无显著差异。米兰欧洲肿瘤研究所进行的“意大利TAM预防研究”将5408名作过子宫切除术的妇女分成TAM组和对照组，经46个月中位随访，TAM组发生乳腺癌19例，对照组发生22例，差异无统计学意义。如果卵巢已与子宫同时切除，发生乳腺癌的危险低于常人。意大利的研究对象为平均或低于平均危险者，与美国研究无可比性。

　　3．TAM的副作用

　　副作用相对温和，很少严重到要中止治疗。最常见的是潮热、阴道出血或排液、月经失调。有3种虽不常见但可威胁生命的继发疾病：

　　3.1子宫内膜癌 这是讨论最多的一种，先前已有临床试验显示，服用TAM治疗乳腺癌的妇女，其子宫内膜癌发病率为正常妇女的2～3倍。1995年5月美国加州致癌物质鉴定委员会一致通过将TAM列入致癌物质。1996年WHO正式指定TAM为可引起癌症的药物。但用TAM治疗5年与治疗1～～2年相比，子宫内膜癌发病率无明显增加。

　　日本的一项回顾性研究则认为乳腺癌病人服用TAM并不增加子宫内膜癌的发病率。东京Otsuka癌症协会医院乳腺外科自1980年1月至1990年12月收治的825名乳腺癌病人，均未接受过子宫切除术，也未接受过雌激素替代疗法。这些病人分为TAM组279例，对照组546例。每年均作盆腔检查。TAM组发生子宫内膜癌4例，发病率为1.4%，对照组发生9例，发病率为1.6%。研究者认为，以前的研究显示，TAM增加子宫内膜癌的发病率是由于每年的妇科检查没有受到重视，仅在病人出现阴道流血或排液等症状时才作妇科检查。服用TAM更易出现这些症状，也就更易早期检出子宫内膜癌。所以TAM是确实增加子宫内膜癌的风险，还是观察的偏差，尚未肯定。

　　为警惕子宫内膜癌的发生，服用TAM者即使无症状，也应该每年进行妇科检查，有相关症状更应及时就诊。

　　3.2肺梗塞 　EBCTCG显示服用TAM使肺梗塞发病率增加1倍，BCPT则显示增加2倍，其TAM组发生肺梗塞18例，其中死亡2例，对照组发生6例，无相关死亡。

　　3.3深静脉血栓形成 BCPT的TAM组发生35例，对照组发生22例，无相关死亡。

　　需同时应用香豆素类型抗凝治疗的妇女，有肺梗塞或深静脉血栓形成病史的妇女，都不宜用TAM来减少其发生乳腺癌的危险。

　　bCPT显示在乳腺癌高危参试妇女中，50岁以下者应用TAM而遭受严重有害影响的危险并不超过对照组。EBCTCG显示，乳腺癌病人服用TAM增加的危险，与绝经后妇女使用雌激素替代疗法相似，对ER（+）的乳腺癌病人，TAM可减少的死于乳腺癌人数，是其严重继发疾患致死人数的30倍。该试验的研究者认为，如果所有需用TAM的病人都能在手术后立即得到TAM治疗，全世界每年将可多挽救20000人的生命。应用化学治疗的病人可在化学结束后即服用TAM。

　　美国食品与药物管理局（FDA）已于1998年10月29日批准Nolvadex用于降低乳腺癌高危妇女的发病率，使之成为第一种也是迄今唯一的获准用于预防乳腺癌的药物。FDA同时核准该药另一新适应证：用于减少乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生。

　　tAM用于预防乳腺癌引起颇多争议。不过赞成者也并非主张高危妇女普遍服用。对于那些发生乳腺癌危险确实很大的妇女，在密切观察、预防性乳腺切除之外，又多了一种选择。

　　4.小结

　　大规模的临床研究表明，TAM5年治疗对于ER（+）的乳腺癌病人在各年龄组均可明显降低复发率和对侧乳腺癌的发病率，生存率的改善至少可达10年之久，TAM用于预防乳腺癌颇多争议，目前不宜普遍使用。FDA核准Nolvadex用于降低乳腺癌高危妇女的发病率，指征强烈的妇女多了一种可供选择的预防措施。TAM可发生严重副作用，使用前要充分权衡利弊。

　　（陈拓综合 陈玉泉审校）

　　2000-03-02校对：惠冬莉