雄激素在乳腺癌发生过程中的作用
解剖学报 2000年第0期第31卷 综述
作者：王云川谢彬
单位：香港大学医学院解剖系，香港
【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】0529-1356(2000)增-01
THE ROLE OF ANDROGENS IN BREAST CARCINOGENSIS
在西方国家，妇女乳腺癌是一种相当常见的肿瘤，占女性肿瘤的第一位，也是主要的致死原 因［1］。据美国癌症协会估计，仅1998年1年就增加了18万新病例。尽管对乳腺癌的 发生 学研究历史长远，但其机制至今未明。由于乳腺癌病人绝大多数为女性，而发病风险与月经 史及生育史密切相关，因此，许多实验研究和流行病学观察都集中在雌激素及其受体上 ［ 2］。遗憾的是，关于雌激素与乳腺癌发病风险的关系，至今未能取得一致的看法［3 ］。 90年代初，曾有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中，亦扮演相当重要的角色［2 ］ 。其根据主要有：1.在乳腺癌发病率较高的绝经后期妇女群体中，雄激素的水平也相当高 ［4］。2.在服用雄激素的女性病人中，乳腺癌的发病风险也相应增高［5］ 。3.与同 年龄的正常妇女相比较，乳腺癌病人血中雄激素的水平较高［6］。4.日本妇女乳腺 癌发 病率远低于美国和英国妇女的发病率。比较两者的雄激素水平，前者亦远低于后者［7 ］ 。最近，有学者根据他们所作的流行病学调查结果指出，对于血液中所有甾体类激素来说， 睾丸酮与乳腺癌发病率的联系最强。但是，由于缺乏实验研究支持之故，至今仍然无法断定 ，较高的睾丸酮水平是导致乳腺癌的原因，抑或是乳腺癌的结果［ 8］。我们拟就雄 激素在乳腺癌发生过程中的作用作一综合简述。 在西方国家，妇女乳腺癌是一种相当常见的肿瘤，占女性肿瘤的第一位，也是主要的致死原 因［1］。据美国癌症协会估计，仅1998年1年就增加了18万新病例。尽管对乳腺癌的 发生 学研究历史长远，但其机制至今未明。由于乳腺癌病人绝大多数为女性，而发病风险与月经 史及生育史密切相关，因此，许多实验研究和流行病学观察都集中在雌激素及其受体上 ［ 2］。遗憾的是，关于雌激素与乳腺癌发病风险的关系，至今未能取得一致的看法［3 ］。 90年代初，曾有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中，亦扮演相当重要的角色［2 ］ 。其根据主要有：1.在乳腺癌发病率较高的绝经后期妇女群体中，雄激素的水平也相当高 ［4］。2.在服用雄激素的女性病人中，乳腺癌的发病风险也相应增高［5］ 。3.与同 年龄的正常妇女相比较，乳腺癌病人血中雄激素的水平较高［6］。4.日本妇女乳腺 癌发 病率远低于美国和英国妇女的发病率。比较两者的雄激素水平，前者亦远低于后者［7 ］ 。最近，有学者根据他们所作的流行病学调查结果指出，对于血液中所有甾体类激素来说， 睾丸酮与乳腺癌发病率的联系最强。但是，由于缺乏实验研究支持之故，至今仍然无法断定 ，较高的睾丸酮水平是导致乳腺癌的原因，抑或是乳腺癌的结果［ 8］。我们拟就雄 激素在乳腺癌发生过程中的作用作一综合简述。1.雄激素在乳腺癌发生过程中扮演极为重要的角色
首先，我们实验室在使用雌雄激素联合诱导雄性大鼠前列腺癌的过程中，发现乳腺癌的发生 率也相当高。与此同时，Sara Li［9］实验室也报道了同样的发现。之后，我们实验 室又 在雌性大鼠体内成功地重复了这一结果［10］。我们的结果表明，用雌雄激素联合诱 发的 乳腺癌，在病理形态方面，绝大多数为导管癌。癌细胞形成的早期即向周围组织侵袭，后期 出现远处组织转移。在数量方面，几乎是每只鼠只诱导出1个肿瘤。上述现象，与临床上在 人体所观察的乳腺癌的表现极为相似。与单独用化学致癌剂或雌激素所诱导的乳腺癌不同， 前者通常在短时间内，于每只鼠可诱导出多个乳腺肿瘤［12，13］。后者诱导出的 肿瘤 ，癌细胞很少向周围组织侵袭，向远处组织转移则更为罕见［14］。这不仅说明，雌 雄激 素联合诱导的大鼠乳腺癌，能更好地模似人体肿瘤。而且也说明雄激素是导致乳腺癌的原因 之一，而不是乳腺癌形成的结果。为了深入研究雄激素在乳腺癌发生过程中所起的作用，我 们实验室进一步用不同的性激素及其组合，在雌性大鼠体内诱导乳腺癌。结果表明，雌雄激 素联合诱导组，乳腺癌的发生率远高于对照组和性激素单独诱导组，而肿瘤发生的潜伏期大 为缩短。这一实验结果表明雄激素与雌激素具有协同作用。在雌雄联合诱导组中，如果将雄 激素的剂量减半，并不导致乳腺癌发生率的显著性降低，但癌症发生的潜伏期却极显著地延 长。另外，单独使用雄激素刺激雄性大鼠，未见乳腺癌出现。上述结果表明，在诱导乳腺 癌的协同作用中，雌激素是主要的致癌因子，而雄激素主要起到促进乳腺癌形成和加速其 发展的作用［10，11］。
2.雄激素在乳腺癌发生过程中的作用机制
2.1 雄激素调节上皮-间质细胞相互作用：由于雄激素在乳腺癌发生中的作用，尚未引 起人 们足够的重视，有关这方面的研究很少见有报道。因此，雄激素在乳腺癌发生过程中的作用 机 制，也很少见有报道。归纳起来，主要有下述几个方面：(1)雄激素与乳腺上皮细胞的雄激 素受体结合，直接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞的生长［15］；(2)雄激素在体内 转化 为雌激素而间接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞的生长［15］；(3)雄激素在体内与 雌激 素竞争性地与性激素结合球蛋白结合，使体内游离雌激素水平提高，从而间接作用于乳腺上 皮细胞［17］；(4)睾丸酮可抑制肝细胞合成释放性激素结合球蛋白，使体内游离雌 激素水平提高，从而间接作用于乳腺上皮细胞［18］。
无论是在人的乳腺组织还是在大鼠的乳腺组织，人们发现雄激素受体都位于上皮细胞［ 19，20］。而间质细胞和肌上皮细胞，均未见雄激素受体的表达。这就是上述第1个观点 ，认为 雄激素通过与其受体结合而直接刺激乳腺上皮细胞生长的实验基础。但是，这很难解释，在 雄激素为主要性激素的雄性个体内，为什么其乳腺未能像雌性个体那样发育起来。从动物实 验所观察的结果来看，雄激素直接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞生长的可能性也不大。因 为，乳腺上皮细胞的生长只能被三苯氧胺(tamoxifen，一种常用的雌激素受体阻断剂)所阻 断，而未能被氟硝丁酰胺(flutamide，一种常用的雄激素受体阻断剂)所阻断［20］ 。另外，在体外 用丙酸睾丸酮或二氢睾丸酮(DHT)处理我们实验室所建立的大鼠乳腺癌细胞系，并未见细胞 生长受到明显的刺激，虽然这一细胞系亦表达雄激素受体［21］。由此可推测，雄激 素并无直接刺激乳腺上皮细胞生长的作用。
对于雄激素的间接作用，最流行的观点认为，雄激素的作用主要是在芳香酶的催化下，在体 内转化为雌激素而完成的［22］。但是，在动物模型中所观察到的现象表明，即使这 一转 化作用不能完全被排除，其作用也是微小的。因为，在加雄激素和不加雄激素的两组动物 血清中，雌激素的浓度并无显著性差异［10，11］。雄激素处理并未能显著提高动物 体内 雌激素水平，但却极显著地提高乳腺癌发生率及缩短肿瘤发生的潜伏期。这说明雄激素有其 本身的作用。这种作用既不是通过直接刺激乳腺上皮细胞生长，也不是通过间接提高体内雌 激素水平，从而刺激细胞生长而完成。那么，雄激素在乳腺癌发生过程中究竟通过什么机制 而起作用的呢?在我们所建立的动物模型中，我们观察到一极为有趣的现象：用睾丸酮处理 雌性大鼠，无论是单独使用或与雌激素联合使用，其病理形态变化都表现为纤维性间质细胞 显著增生。而且，这种纤维 性间质细胞增生可被flutamide所阻断，说明其增生是由雄激素刺激所致。为了避免显微镜 下观察可能出现的偏差，我们进一步测定乳腺的比重，发现用睾丸酮处理雌性大鼠，无论是 单独使用或与雌激素联合使用，其比重显著高于雌激素处理组和对照组。这种比重的增加能 被flutamide阻断。而且，在一定的剂量范围内，乳腺组织的比重随雄激素的增加而增加。 由于组织比重的高低，取决于组织中脂肪细胞与非脂肪细胞的相对比例［23］。因此 ，这 进一步证实了我们在显微镜下所观察到的结果。考虑到雄激素受体只集中表达于上皮细胞这 一因素，我们提出在乳腺癌发生过程中，雄激素的作用是通过唤起上皮-间质相互作用而实 现的［20，24，25］。
2.2 雄激素调节TGF-β的表达：在上皮-间质相互作用时，肿瘤生长因子，尤其是肿 瘤生 长因子β(TGF-β)扮演着极为重要的角色［26］。这是因为 TGF-β即能促进间质 细胞(尤 其是成纤维细胞)生长，又能抑制大多数正常上皮细胞的生长。除此之外，TGF-β还具有刺 激血管增生以及免疫抑制作用，对于肿瘤的生长极为有利［27］。这也正是为什么即 使 T G F-β对正常上皮细胞生长有很强的抑制作用，仍然很普遍地表达于绝大多数癌细胞中 ［ 28，29］。与正常上皮细胞相比，TGF-β对于癌细胞的生长几乎没有抑制作用。研究结 果表 明，这主要是因为癌细胞丧失了表达TGF-βⅠ型受体(TGF-βRⅠ)或Ⅱ型受体(TGF-βRⅡ )或两者均缺失的原故［30，31］。
我们的动物实验结果显示，雄激素处理的癌前期乳腺组织，TGF-β的表达很普遍，而雌激 素处理的癌前乳腺组织，未见TGF-β的表达。并且，TGF-β的表达能被flutamide阻断， 说 明乳腺上皮及间质细胞表达TGF-β是雄激素作用所致。有趣的是，雄激素处理的癌前期乳 腺组织中，TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ的表达水平也较雌激素处理的癌前期乳腺组织高，说明 雄 激素在这一时期，对正常乳腺上皮细胞的生长有一定的抑制作用。这可以部分地说明，在没 有一定水平雌激素的参与下，雄性个体内乳腺组织未能象雌性个体那样发育的原因。与此相 反，在性激素诱导的乳腺癌组织中，TGF-β表达的水平很高，但TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ 几乎未见表达［32］。
从上述TGF-β及其受体在癌前组织及乳腺癌组织表达的不同结果来看，可以推测雄激素在 乳 腺癌发生过程中的一个很主要的机制，就是通过促进TGF-β的表达，给正常乳腺组织提供 一 个微环境，这一环境有利于TGF-β受体缺失的乳腺上皮细胞生长，从而将其筛选出来并迅 速 加以扩增(图1)。这一机制可以很好地解释上文所谈到的雄激素在乳腺癌发生过程中所起的 促进肿瘤发生与加速其发展的作用。
图1 TGF-β的表达向周围组织提供了一个有利于突变 细胞被筛选并迅速扩增的微环境。
Fig1 Schimatic diagram showing that overexpression of TGF-β by epithelial c ells provide the surrounding tissue with a micro-environment conducive for the rapi d proliferation and selection of the mutated cells.
2.3 雄激素调节BAX/Bcl-2的表达：过去人们一直认为，肿瘤的发生是因为细胞生长失去 控 制所致。自从细胞凋亡现象被认识后，人们逐渐认识到，肿瘤的形成，不仅与细胞生长失控 有关，也与细胞凋亡减少有关［33］。对细胞凋亡调节起主要作用的是Bcl-2家族 的成 员［34］。其中，Bcl-2具有抑制细胞凋亡的作用。与之相对应，BAX具有促进细胞 凋亡的 作用［35］。由于BAX在细胞内，是通过与Bcl-2形成异二聚体而抑制Bcl-2的作用 ，从而 促进细胞凋亡的。因此，有人认为Bcl-2和BAX在细胞内的相对水平，可以决定细胞的命运 ：走向凋亡，或逃脱凋亡［36］。在雄激素对正常乳腺上皮细胞及乳腺癌细胞Bcl- 2和BAX表达的调节的实验研究中，我们实验室观察到，雄激素处理的癌前期乳腺组织，BAX 表达 的水平相当高，而Bcl-2的表达相对较弱甚至完全不表达。雌激素处理的癌前期乳腺组织， 结果恰恰相反。有趣的是，BAX在非典型增生上皮组织内，表达很微弱。在原位癌及侵袭癌 几乎完全不表达。Bcl-2则表现出完全相反的表达谱型。与之相对应，雄激素处理的癌前期 乳腺组织，细胞凋亡指数也远高于雌激素处理的癌前期乳腺组织。乳腺癌细胞的凋亡指数却 相当低［37］。
根据上述观察的结果，可以推测激素在乳腺癌发生过程中的另一个主要机制，就是通过调节 BAX和Bcl-2的表达，给正常乳腺组织提供一个微环境，这一环境有利于将BAX缺失的细胞筛 选出来，从而导致细胞的生长与凋亡失去平衡而得以迅速扩增。这一机制也可以很好地解释 前述所谈到的雄激素在乳腺癌发生过程中所起的促进肿瘤发生与加速其发展的作用。
另外一个值得注意的现象，就是在雌雄激素联合处理的乳腺组织中，不仅凋亡指数高，生长 指数也很高，说明细胞的更新速度相当快。众所周知，细胞更新速度越快，越容易导致基因 突变。而突变细胞经过上述的筛选机制，能很快发展成为可探测到的癌肿。这可以解释为什 么雌雄激素联合作用，可诱导出较高的乳腺癌发生率和较短的癌症潜伏期［10，11］ 。
2.4 雄激素对其他生长因子的调节：在上皮-间质相互作用中起重要作用的生长因子， 除TGF-β外，还有IGF-I及其受体，PDGF及其 受体，VEGF及其受体FLK-1和FLT-1，TGF-α及其受体EGF-R等［38～41］。它们 与雄激素的 直接关系，尚未见有报道。但是，由于这些生长因子主要是由间质细胞表达，因此雄激素与 它们之间的间接关系是明显的，即雄激素刺激纤维性间质细胞增生，而增生的间质细胞分泌 上述生长因子，反过来刺激上皮细胞的增生，从而在乳腺癌发生过程中起一定的作用。
3.总结
综上所述，在乳腺癌发生过程中，雄激素与雌激素协同作用，通过直接或间接调节一部分生 长因子及癌基因的表达，唤起上皮-间质相互作用，而起到促进和加速乳腺癌发展的作用。 图2简单概括了在雌雄激素的作用下，一部分生长因子和癌基因参与上皮-间质相互作用， 促 进乳腺癌形成的情况。认识雄激素在乳腺癌发生过程中所起的作用，对于在临床实践中如何 更好地预防和治疗乳腺癌，有很大的指导作用。因此，我们希望通过这篇综述可以引起人们 对雄激素在乳腺癌发生过程中所起作用的关注。
图1 在雌雄激素作用下，部分生长因子和 癌基因参与上皮-间质相互作用示意图。
testosterone：雄激素；oestradiol:雌激素；myoepithelium:肌上皮细胞；epithelium:上 皮细胞；stroma:基质；AR：雄激素受体：ER：雌激素受体；IGF-IR：IGF-I受体；R1R2： VEGF受体Ⅰ及Ⅱ型；vessel:血管；EGF-R：上皮生长素受体。
Fig2. Schematic representation of the involvement of a number of growth factors in the epithelial-stromal interactions during the process of carcinogenesis und er the influence of sex hormones.
【作者简介】王云川(1942-)，男(汉族)，马来西亚籍，加拿大西安大略大学博士 ，教授
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【收稿日期】2000-06-15 【修回日期】2000-08-18
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