急性非淋巴细胞白血病

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　　【概述】

　　急性非淋巴细胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）约占小儿急性白血病的25％左右，可发生于任何年龄，无明显年龄的发病高峰，男女之间无差异。

　　【分型】

　　1．形态学分型1986年天津召开的白血病分类分型讨论会，将ANLL分为七型，诊断标准如下：

　　（1）急性粒细胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒细胞（I+Ⅱ型）≥90％（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

　　（2）急性粒细胞白血病部分分化型（M2）分两个亚型，①M2a:骨髓中原粒细胞（I+Ⅱ型）＞30～＜90％（非红系细胞），单核细胞＜20％，早幼粒细胞以下阶段＞10％；②M2b:骨髓中异常原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30％。

　　（3）急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30％（非红系细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分两个亚型，①粗颗粒型（M3a）：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合；②细颗粒型（M3b）：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

　　（4）急性粒-单核细胞白血病（M4）依原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列四种亚型：①M4a:原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞＞20％（非红系细胞）；②M4b:原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20％（非红系细胞）；③M4c:原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30％；④M4ED：除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占5～30%。

　　（5）急性单核细胞白血病（M5）分两个亚型：①未分化型（M5a）：骨髓中原始单核细胞（I+Ⅱ型）（非红系细胞）≥80％；②部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚细胞＞30％（非红系细胞）；原单核细胞（I+Ⅱ型）＜80％。

　　（6）红白血病（M6）骨髓中红细胞系＞50％，且常有形态学异常的原始粒细胞（I+Ⅱ型），（或原始十幼单核细胞）＞30％；血片中原粒（I+Ⅱ型）（或原单）细胞＞5％，骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始十幼单核细胞）＞20％。

　　（7）巨核细胞白血病（M7）外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞＞ 30％。原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往"干抽"，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。

　　ANLL的组织化学染色特征见表33-10。

表33-10　ANLL组织化学染色与FAB分型的关系

　　2．免疫学分型 ANLL的分型主要依靠形态学（包括细胞化学）来区分。免疫学分型的研究进展较ALL慢，主要用于ANLL与ALL的区别。在髓系细胞的分化过程中，CD34出现于粒系-单核系祖细胞（granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM），分化至原始粒细胞阶段消失。CD33、CD13见于髓系分化的全过程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期单核细胞。幼稚及成熟期粒、单核细胞表面出现CD11b，粒系表达CD15，单核细胞表达CD14。 红系祖细胞（BFU-E、CFU-E）表达血型糖蛋白A。巨核细胞系表达Ⅱb/Ⅲa/Ib。ANLL的免疫标志见表33-11。一般来说，ANLL的免疫学分型与FAB分型无明显相关，但少数类型有一定相关，如M4／M5表达CD14，M3缺乏HLA- DR抗原。

　　3．MIC分型1986年9月，第二届国际MIC研究协作组制定了ANLL的MIC分类标准。首先根据细胞形态、细胞化学染色及免疫学标志区分ANLL与ALL（表33-12）。

表33-11　急性非淋巴细胞白血病FAB分型与膜标志

表33-12　细胞系列标志（Second MIC，1988）

　　1）ANAE±F＝α-萘酚醋酸酯酶±氟化物抑制

　　2）血型糖蛋白A=GlycophorinA

　　3）SmIg＝细胞表面免疫球蛋白

　　4）CyIg＝细胞浆免疫球蛋白

　　5）CD2，CD7尚可在少数AML的细胞上表达

　　ANLL的特异染色体改变较ALL多见，常有独立的预后价值。根据染色体异常是否与形态学相关，分为两大类：

　　（1）与形态学相关的特异性染色体异常（表33-13）。

　　（2）与形态学无相关的染色体异常（表33-14）。

　　【临床表现】

　　临床表现与ALL相似。但淋巴结、肝、脾肿大不如ALL显著。M3型常合并严重的出血和DIC。牙龈肿胀多见于M5型。皮肤浸润较ALL多见，常见于M5型，且多发生于一岁以内的婴儿。绿色瘤多见于M1、M2型。约10％～20％的病人在初诊时即出现中枢神经系统白血病，以M4、M5型多见，尤以小于1岁的M5型多见。

表33-13　AML的MIC分类：核型-形态相关性（Second MIC，1988）

　　1）此栏括号内示较少相关

表33-14　AML的MIC分类：没有特异形态相关的染色体异常（Second MIC，1988）

　　贫血多为正细胞正色素性，多有血小板减少。约20％的患儿白细胞总数＞100×109/L，以＜1岁的患儿多见。全血减少多见于M，型或由骨髓增生异常综合征（MDS）转变的白血病。

　　周围血及骨髓中除幼稚细胞增多外，幼稚粒细胞中可见到Auer小体，还可以见到较大的Chediak-Higashi样颗粒。成熟粒细胞常有胞浆颗粒减少或核分叶异常。由于粒细胞的特殊颗粒释放运载VitB12的蛋白增多，血浆VitB12和运钻胺在M3型可增高。M6型中血红蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）多为阴性。

　　【诊断说明】

　　除临床表现和周围血象外，诊断主要根据骨髓检查。

　　ANLL需与类风湿性关节炎、再生障碍性贫血以及肿瘤骨转移鉴别。出现细胞巨幼样改变者需与VitB12或叶酸缺乏鉴别。M1型的细胞形态与ALL的T细胞型有时很难区别，但免疫分型有助于鉴别。

　　【治疗说明】

　　1．化疗 化疗原则与ALL相仿，分为①诱导缓解治疗；②巩固治疗；③维持治疗；④庇护所预防。

　　尽管ANLL的化疗有很大改进，但治疗效果远不如ALL。目前治疗方案不统一，差异较大。一般认为疗效较好的方案是蒽环类与Ara-C的联合应用。其他常用的药物有三尖杉酯碱、6-TG阿霉素（Adr）、阿克拉霉素（ACR）、去甲氧基柔红霉素（IDA）、米托蒽醌（NVT）、表鬼臼类（VP16，VM26）、氨苯吖啶（AMSA）等。

　　（1）诱导缓解治疗 常用的方案有：①DA方案：DNR40mg／（m²·d），静脉注射，第1～3天；Ara-C100～200mg／（m²·d），静脉注射或肌肉注射，12小时一次，第1～7天。②HA方案：H（高三尖酯碱）4～6mg／（m²·d），静脉注射，第1～7天；Ara-C用法同DA方案。③DAT（或HAT）方案：6-TG75mg／（m²·d），口服，第1～7天；其余同DA（或HA）方案。④DAE方案：DNR20mg／（m²·d），静脉注射，第1～4天及15～18天；Ara-C150mg／（m²·d），肌肉注射，12小时一次，第1～4天及15～18天；VP16100～150mg/（m²·d），静脉注射，第1～4及15～18天。⑤HOAP方案：高三尖杉酯碱4～6mg／（m²·d），静脉注射，第1～7天；VCR2mg／m2，静脉注射，第1天；Ara-C100mg／（m²·d），肌肉注射，12小时一次，第1～5天；强的松40mg／（m²·d），口服，每日2次，第1～7天。

　　一般首选DA方案，多数病人用一个疗程即可获得缓解。M4，M5可首选DAE方案。化疗第10～14天骨髓穿刺。如原始加早幼细胞≥20％，骨髓增生活跃，即可开始第二个疗程。两个疗程间隔2～3周。若应用两个疗程后原始加早幼细胞仍≥20％，则应更换其它方案。

　　M3的诱导分化治疗 诱导分化治疗是指应用能够促进白血病细胞分化成熟或能够调节白血病细胞表型以增强其对药物敏感性的诱导分化剂。目前应用最有效的是用全反式维甲酸（RA）治疗急性早幼粒细胞白血病（M3型），RA已成为M3型白血病诱导缓解的首选药物。用法为45～80mg／m2/d，口服，直至缓解。CR率可达到80％左右。缓解后必须加用联合化疗进一步强化治疗，或RA与化疗交替应用直至停药，否则容易复发。

　　（2）巩固治疗 目前认为早期强化，采用更大剂量，应用患者以前未用过的新药是缓解后治疗的关键。主要方法是大剂量Ara-C（HD-Ara-C2g／m2/d，静脉注射）联合蒽环类、胺苯吖啶、米托蒽醌、表鬼臼素等药物进行强烈序贯治疗，或与有效的诱导方案交替应用，每个疗程4周，共6个疗程（即半年）。

　　（3）维持治疗 选用COAP、HA、DA、TA中的三个方案，定期序贯治疗。第一年每2个月一个疗程，第二年每3个月一个疗程。至2～21/2年停药。或用巩固治疗方案维持1～2年。

　　（4）庇护所预防 方法见ALL。

　　（5）难治与复发病例的治疗 尽管AN-LL的化疗方案近年来有较大进展，但复发率仍很高，长期无病生存率仅35％左右，多数病人最终死于耐药白血病。

　　耐药白血病产生的原因可能为：①原发耐药，即原来存在于体内的耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀伤而涌现；②继发耐药，即由于药物治疗诱导细胞特性改变，导致耐药性的产生。目前多数学者认为，白血病复发主要是由原发性耐药的白血病细胞亚群所引起。

　　治疗方案较多，但治疗原则是：①应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、5-氮杂胞苷、去甲氧柔红霉素等；②加大剂量；③应用无交叉耐药的现有药物的新组合方案。对于停药复发者仍可采用原治疗方案。

　　2．骨髓移植 ANLL复发率高，因此大多数人主张如有条件应在第一次缓解（CR1）后进行骨髓移植。此时进行BMT治愈率高，复发率较低；由于身体状况尚可，耐受性强，死于并发症者较少，BMT以异基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1进行allo-BMT，其5年无病生存率可达50％左右，第二次缓解（CR2）后进行BMT，5年无病生存率亦可达30％左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，难以寻找合适的供髓者。尤其在我国难以广泛开展。自体骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于没有合适HLA配型供髓者的患儿，采集缓解期患儿的骨髓，进行体外净化处理，低温保存，再对患儿进行预处理，尽可能杀伤体内的MRLC，然后将采集的骨髓输注给患儿本人。auto-BMT的复发率较高。详见骨髓移植章。

　　【预后】

　　预后较ALL差。一般认为，白细胞总数＜20×109/L者预后较好。年龄＜1岁，尤其合并先天畸形或遗传性疾病的预后多不佳。合并CNSL者多预后不良。预后与亚型有关，M3型预后较好，M5、M6、M，型以及继发于MDS者预后较差。