膀胱癌治疗方案的选择

肿瘤防治杂志 2000年第4期第17卷 综述与讲座

作者：朱葆捷

单位：朱葆捷(四川省重庆市肿瘤研究所泌尿科　重庆市　400030)

关键词：膀胱肿瘤，治疗；方案，选择

　　中图分类号：R737.14；R730.5　　文献标识码：A

　　文章编号：1009-4571(2000)04-0415-02

　　膀胱肿瘤是泌尿生殖系统中最常见的肿瘤，其中上皮性肿瘤占98%，而移行细胞癌(BTCC)占上皮肿瘤的90%以上，临床上占有重要的地位。特点是发病率高、复发率高、治疗较复杂。近来认为以分期分级为主，结合肿瘤大小、数目、部位、复发和是否伴有原位癌(Tis)来选择治疗方案是远远不够的^［1］。因为临床分期不很确切、与术后病理分级存在一定差距。而浅表肿瘤的25%具有侵袭性，会转变成浸润癌。因此主张在有条件时应进行DNA倍体、细胞遗传学研究，染色体改变、癌基因和表皮生长因子受体、ABH(O)血型抗原表达、肿瘤相关抗原的有关检查，根据这些指标，做出BTCC的生物学行为分类，综合判断，制定出最佳治疗方案^［1］。但以此选择的治疗方案中未提及膀胱部分切除术，实际上膀胱部分切除术仍为我国当前多数学者用于治疗一部分BTCC的手术方式。

　　1　低危BTCC的治疗

　　即生物学行为低度恶性，T_a～1期，G₁级肿瘤。最适宜的方法是经尿道电切(TURBt)或激光切除，术中可进行基底部活检，确定肿瘤浸润深度，达到准确分期的目的。TURBt已有70多年的历史，进步很大，优点不少，最常见的严重并发症是膀胱穿孔造成的尿外渗和尿瘘。20世纪90年代以来国内外泌尿外科陆续开展经尿道接触式激光治疗浅表膀胱肿瘤，国际上已将其列入外科手术范畴。优点是出血少、损伤小、不易误伤邻近组织、无电效应而不引起闭孔反射、无癌细胞种植于创面的危险，操作较TURBt易于掌握，是一种理想的治疗方法。由于经尿道切除增多，使得开放手术，包括膀胱全切手术大为减少。

　　这类病人中，初发单个T_aG₁肿瘤复发和进展的机会少，术后只需观察或短期化疗，不必行BCG灌注^［2］。

　　其余的病人术后3～5年的复发率可达40%～80%^［3］，须行膀胱灌注抗复发和抗进展。所用制剂一类是免疫制剂，如BCG、IL-2、IFN、TNF、LAK、TIL等，局部和全身用药都有一定抗癌作用。二类是细胞毒药物如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、羟基喜树碱等。其中BCG较好，但副作用较大，噻替哌较差，羟基喜树碱总体效果优于BCG及目前其他常用的抗癌治疗药，而副作用又少^［4］。化疗药疗效不理想的原因是癌细胞存在多项耐药基因(MDR)。已经证实，环孢霉素A、异搏定、维拉帕米、奎宁^［5］能够有效地逆转BTCC的MDR，与化疗药物联合进行膀胱灌注可提高疗效。用BCG半量和IL-2联合进行膀胱灌注，随访6～24个月，可将单用BCG复发率35%降到12%，且副作用减小^［6］。用抗人膀胱癌单克隆抗体(BDI-1)与苦瓜毒素(MD)通过化学交联制备成人膀胱癌免疫毒素(BDI-1-MD)进行膀胱灌注，随访8～28个月，肿瘤复发率仅为5.5%，疗效满意^［7］。当然复发率并非只与灌注药物有关。

　　对术后局部化疗后多次复发的浅表BTCC，立即进行局部放疗，3年复发率降为9.3%，疗效满意^［3］。

　　2　中危BTCC的治疗

　　生物学行为中度恶性，T_1～2期，G₂级肿瘤以及Tis，其中部分病人病情稳定，发展缓慢，另一部分病人进展快。治疗方案宜先行经尿道切除及膀胱灌注，若能达到完全有效则继续下去。若治疗半年左右仍不理想或无效，酌情施行膀胱部分切除或膀胱全切。短期保守治疗和观察不会影响预后^［8］。

　　膀胱部分切除已有100多年的历史，仍为我国多数学者用于治疗部分BTCC的手术方式。操作简单、损伤小、可保留膀胱功能、易被患者接受。中危和部分高危病人都可采用此术式。其适应证是：①不能经尿道切除的较大的肿瘤或不能耐受膀胱全切者；②肿瘤以外的膀胱壁多处活检未见Tis、未见上皮不良的改变；③保证切缘距肿瘤至少1.5 cm。膀胱部分切除+粘膜下注射化疗+术后动脉化疗或术前动脉化疗+膀胱部分切除+粘膜下注射化疗可提高疗效，5年生存率达86%，10年生存率达80%。

　　将膀胱部分切除与TURBt进行比较，膀胱部分切除3年生存率达82.9%，复发率19.6%。TURBt 3年生存率81.3%，复发率37.5%。两组中浅表肿瘤(T₁+T₂)的复发率分别为18.4%和39.5%，有显著差异^［9］。因此认为对低分期、分级肿瘤TURBt优于膀胱部分切除，对中等分期、分级肿瘤两种术式相当，对高分期、分级肿瘤膀胱部分切除优于TURBt，而TURBt可反复多次。这类病人中进展快、保守治疗无效或部分有效、不适宜膀胱部分切除者须行膀胱全切。

　　Tis是一种特殊类型的BTCC，既属浅表肿瘤，而大多数又有侵袭性。过去主张一旦确诊即行膀胱全切。目前认为当膀胱镜看不到肿瘤、界限不清时，不必先行经尿道切除或膀胱部分切除或膀胱全切。因姑息性手术不易完全切除病灶，而膀胱全切危险性大、损伤大、并发症多、生存质量差、病人不易接受。主张首选BCG膀胱灌注，随访84个月平均完全有效率可达70%～82%^［8］。其余无效和部分有效者则行膀胱全切，因为这部分Tis扩展和转移的机会很大，过分姑息会降低生存率。

　　3　高危BTCC的治疗

　　生物学行为高度恶性，T_2～4期，G₃级肿瘤，属高危病人。其中部分病人也可采取前述的膀胱部分切除及术后膀胱灌注等辅助治疗。另一部分病人须行膀胱全切或根治性膀胱切除，辅以全身化疗或放疗与免疫治疗。对膀胱三角区、颈部较大的浸润癌或复发性浸润癌以及不论部位、大小，反复发作的浸润癌应采取膀胱全切或保留性神经的根治性膀胱切除，可以保留阴颈勃起功能，不影响癌根治^［10］。此两种术式危险大，对年老体弱不能耐受大型手术者，可分两期手术。即先行尿流改道，3～4周后再作膀胱切除。尿流改道术式多种，各有其优缺点，输尿管—皮肤乳头术具有操作简单、手术时间短、对病人打击小、安全性大、并发症少、术后恢复快等优点，适用于年老体弱不能耐受大型手术的患者。因为可用术前放疗或动脉化疗清除淋巴结转移和残留病变，故近年根治性膀胱切除用得较少。

　　对这类病人单纯手术治疗疗效不佳，所以强调综合治疗，术前化疗用M-VAC方案(氨甲喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂)，总有效率为72%，但完全有效中的68%可复发^［11］，有些新药如硝酸镓、异环磷酰胺、Docetaxel、Trimetrexate等及其药物组合方案正在进行临床研究^［12］，可望不久能发现更有效的药物和更好的联合用药方案造福于病人。围手术期化疗是先行2疗程M-VAC，膀胱全切后再行2疗程。经典辅助化疗则是原发灶切除后再行系统化疗，对转移灶和残留病变疗效肯定。喜树碱微球超选择性动脉栓塞治疗膀胱肿瘤，适用于高龄及严重内科疾患或远处转移无法手术者。插管造影找到肿瘤供应动脉，将喜树碱微球栓入此动脉。B超和CT可见肿瘤明显缩小。膀胱镜活检病理可见癌细胞大都坏死、退变、结缔组织增生等改变^［13］。

　　术前放疗有利于控制局部病灶，避免术中扩散，可提高5年生存率。后装¹⁹²Ir近距离放射治疗泌尿系肿瘤对年老体弱，不能耐受手术者或晚期肿瘤不能切除者，放疗后肿瘤可缩小50%以上，大出血停止，患侧下肢肿胀和疼痛消失^［14］。

　　将放疗+手术、动脉化疗+手术、放疗+动脉化疗三种方案进行比较，结论为：①对浸润性膀胱癌采用综合治疗，近期疗效和远期疗效均优于单纯膀胱切除；②动脉化疗可使膀胱肿瘤降期降级，其近期疗效优于放疗，远期疗效有待评价；③放疗+动脉化疗的近期疗效优于单纯动脉化疗，放疗和化疗有相互增敏作用；④膀胱癌综合治疗可使部分浸润性膀胱癌由膀胱全切改为保留膀胱的手术，甚至转为膀胱灌注，免于手术，提高病人生存质量和生存率。

　　参考文献：

　　［1］王仁顺，莫克俭，周乐友.膀胱移行细胞癌的生物学行为与治疗选择［J］.中华泌尿外科杂志，1997，18：380～381.

　　［2］Lamm DL BCG in perspective:advances in the treatment of superficial bladder cancer［J］.Eur Urol,1995,10:2～.

　　［3］陈永和，张玉梅，马素兰，等.局部放疗预防膀胱癌术后复发［J］.中华泌尿外科杂志，1997，18：226～227.

　　［4］凌桂明.羟基喜树碱在膀胱肿瘤防治中的应用(26年小结)［J］.中国肿瘤临床杂志，1998，25：72～73.

　　［5］杨清洁，杨唐俊，范立新.人膀胱癌多重抗药性逆转的实验研究［J］.中华泌尿外科杂志，1997，18：278～279.

　　［6］Cockett ATK,Davis RS Cos LR,et al.Bacillus Calmette-Guerin interleukin-2 for treatment of supeficial bladder cancer［J］.J Urol,1991,146:766～767.

　　［7］孙世平，谢蜀生，俞莉章，等.免疫毒素导向治疗膀胱癌的实验与临床［J］.中华泌尿外科杂志，1996，17：264～265.

　　［8］Lam DL,carcinoma in situ［J］.Urol Clin North Amer,1992,19:499.

　　［9］陈宝福，马成义，郭应禄，等.膀胱部分切除与经尿道电切治疗膀胱肿瘤的疗效对比［J］.中华泌尿外科杂志，1992，13：206～207.

　　［10］Brendler CB,Steinberg GD,Marshall FF,etal.Local recurrence and survival following nerve-sparing radical cystoprostatectomy ［J］.J Urol,1990,144:1137.

　　［11］Sternberg CN,Yagoda A,Scher HI,et al.Methotrexate,vinblastine,doxorubicin and cisplatin for advanced transitionat cell carcinoma of the urothelium:efficacy,paterns of response and relapse［J］.Cancer,1998,142:289.

　　［12］Both BJ,Bajorin DF.Advanced bladder can-cer.The need to identify new agents in the post-M-VAC world［J］.J Urol,1995,153:894.

　　［13］徐阿祥，王晓雄.喜树碱微球超选择性动脉栓塞治疗膀胱癌［J］.中华泌尿外科杂志，1996，17：713.

　　［14］杨德安，张厚才，李慎勤，等.后装¹⁹²Ir近距离放射治疗泌尿系肿瘤［J］.中华泌尿外科杂志，1995，16：108.

收稿日期：2000-03-03

修回日期：2000-04-21