药物去势治疗前列腺癌

中华泌尿外科杂志 1999年第11期第20卷 论著

作者：张晓春　那彦群　朱积川　姜辉　孟书礼　陈光福　徐峰极　王建业　王少华

单位：张晓春　那彦群　北京医科大学第一医院泌尿外科,北京医科大学泌尿外科研所,100034；朱积川　姜　辉　北京医科大学人民医院泌尿外科；孟书礼　陈光福　解放军总医院泌尿外科；徐峰极　中国医学科学院中国协和医科大学；王建业　王少华　卫生部北京医院泌尿外科

　　关键词： 前列腺肿瘤；癌；药物疗法

　　【摘要】　目的　观察诺雷德的疗效和安全性。　方法　31例前列腺癌患者皮下注射诺雷德3个月，每月1次。　结果　诺雷德能减轻患者临床症状及局部体征，使前列腺体积和肿瘤体积缩小，血清前列腺特异抗原(PSA)和血睾酮分别从用药前平均42.0±34.7ng/ml和570.8±206.5μg/L，下降至3个月末的6.1±10.6μg/L和17.6±8.0ng/dl，治疗后血睾酮低于去势水平。同时副作用少。　结论　诺雷德治疗晚期前列腺癌安全有效，能够代替睾丸切除术。

Medical castration with Zoladex in the management of prostate cancer

ZHANG Xiaochun,NA Yanqun,ZHU Jichuan,et al.Department of Urology,the First Affiliated Hospital.Institute of Urology, Beijing Medical University,Beijing 100034

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the efficacy and tolerability of medical castration with the use of Zoladex in the treatment of prostate cancer.　Methods　A subcutaneous depot injection of 3.6mg Zoladex was instituted every month for 31 prostate cancer patients.　Results　The subjective symptoms,objective signs,volume of both the prostate and the neogrowth were reduced.Serum PSA decreased from an average of 42.0±34.7ng/ml to an average of 6.1±10.6ng/ml and serum testosterone from 570.8±206.5 to 17.6±8.0μg/L after 3 months.Side effects were few and mild and needed no withdrawal of the medicine.　Conclusions　Medical castration with the use of Zoladex is effective and well tolerated for the management of prostate cancer.

　　【Key words】　Prostate neoplasms　Cancinoma　Drug therapy

　　诺雷德(zoladex，捷利康医药公司)是一种促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物，用于治疗晚期前列腺癌能够达到与睾丸切除术相同的疗效^［1，2］，为观察药物的疗效和安全性，北京医科大学泌尿外科研究所与北医人民医院、解放军总医院、北京协和医院和北京医院等5家医院联合应用诺雷德治疗前列腺癌，效果良好。

　　资料与方法

　　1997年10月～1998年5月，应用诺雷德治疗前列腺癌31例，平均年龄74岁。经血清前列腺特异抗原(PSA)、CT、B超、胸部X线片等影像学检查以及前列腺穿刺或针吸病理学检查，临床诊断B期5例，C期10例，D期16例。癌细胞低分化7例，中分化19例，高分化5例。病人就诊时以排尿困难为主要临床表现，其中5例留置导尿管，4例合并骨痛，2例以进行性消瘦乏力就诊，其中1例合并骨痛。

　　给病人腹部皮下注射诺雷德3.6mg,每月1次共3个月；每月随访1次，进行体格检查，记录症状及副作用，并查PSA、睾酮、雌二醇和血压，治疗期结束后复查胸部X线片、B超、骨扫描或骨X线片、血常规和肝肾功能，治疗期间不使用其它抗癌治疗和内分泌治疗，治疗结果统计学处理采用t检验。

　　结　果

　　用药后病人临床症状都有不同程度缓解，20例排尿困难者中仅有2例（10％）排尿症状无缓解，5例留置导尿者中3例拔除尿管能够自行排尿；5例骨痛者症状全部减轻或消失；从用药1个月后症状就有改善，3个月后改善最明显。直肠指诊前列腺明显缩小变软，多数结节消失，8例病人3个月后前列腺基本恢复正常；3例病人用药前后前列腺变化不大，用药后仍然质硬，但用药前后均未触及结节。

　　应用B超检查显示前列腺体积及癌病灶的变化，前列腺体积用药前平均62.1±27.5ml，用药后47.0±26.1ml，统计学处理差异有显著性（P＜0.05）。3例原有低密度肿物消失，11例低密度区或低密度肿物有不同程度缩小。

　　骨扫描15例有骨代谢旺盛灶，用药3个月后复查骨扫描，除1例原右后6、7、8肋骨代谢旺盛灶消失外，其他病人骨扫描无变化，因为骨扫描在诊断骨转移时存在严重的局限性，所以15例有骨代谢旺盛者并不能诊断为骨转移，而骨扫描没有骨代谢旺盛灶的病人，可以除外骨转移。16例骨扫描无骨转移，用药后1例在第三腰椎和右髂骨部出现骨代谢旺盛灶。

　　用药前血PSA明显增高，平均42.0±34.7ng/ml，用药后PSA明显下降，1个月末PSA平均18.0±18.5ng/ml，2个月末10.8±17.5ng/ml，3个月末6.1±10.6ng/ml，用药前与用药后相比差异有显著性（P＜0.01）；用药前PSA大于10ng/ml者28例，小于4ng/ml者2例，用药后3个月，PSA大于10ng/ml者仅5例、小于4ng/ml者21例。

　　用药前血睾酮值正常，平均570.8±206.5ng/L，用药后血睾酮明显下降，1个月末血睾酮平均55.6±91.9ng/L，2个月末21.6±11.9ng/L，3个月末17.6±8.0ng/L，用药前与用药后相比差异有显著性（P＜0.01）。

　　用药前血雌二醇值正常，平均30.3±14.7pg/ml，用药后血雌二醇下降，1个月末血雌二醇平均19.9±17.5pg/ml，2个月末13.1±7.7pg/ml，3个月末12.0±7.4pg/ml，用药前与用药后相比差异有显著性（P＜0.01）。

　　用药前有1例ALT增高(44IU/ml)，用药后恢复正常；1例用药后ALT增高（43IU/ml）。用药前3例BUN稍高，用药后恢复正常；5例用药后BUN轻度增高，但血肌酐维持正常，未停药。头晕1例，第3次注射诺雷德后4天出现，未作特殊处理，10天后自行缓解；第一次用药2至3周后出现潮热8例，骨痛加重或出现骨痛5例。性欲下降5例。

　　讨　论

　　LHRH类似物通过影响下丘脑-垂体-性腺轴的活动来降低血清睾酮的浓度，垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）通常受控于来自下丘脑的LHRH的释放，LH刺激睾丸产生睾酮，睾酮与前列腺癌有相当密切的关系，睾丸切除术用于治疗前列腺癌，已经取得了满意效果^［3］。LHRH类似物可以模拟内源性LHRH的作用，但生物效应远远强于内源性LHRH，应用LHRH类似物后，血清LH可暂时升高，睾丸分泌睾酮也随之增加，但很快LH降至极低水平^［4］，导致睾丸分泌睾酮也降至很低的水平，从而达到抑制前列腺癌的目的。LHRH类似物可以单独应用或与抗雄激素联合应用（雄激素全阻断疗法），疗效各家报告不同，认为在客观缓解率、总生存率和病情出现进展的时间上两者无统计学上的差异^［5，6］。

　　诺雷德是一种LHRH类似物，本组临床观察显示能够明显降低血睾酮、血PSA值，同时前列腺癌缩小甚至消失，前列腺体积明显缩小，疗效明显。根据WHO对实体瘤疗效的评价标准，其中3例病人临床症状完全消失，直肠指诊及B超检查前列腺硬结消失，血PSA值恢复正常，胸片和骨扫描无转移，前列腺癌完全缓解；27例病人上述指标有不同程度的缓解；仅1例病人用药前没有骨转移，用药3个月后复查骨扫描出现2处可疑转移灶，病情似有进展，但局部症状、前列腺指诊和B超检查明显好转，PSA从85.1ng/ml降至5.7ng/ml。

　　诺雷德能够明显降低血睾酮，用药前睾酮值正常，平均570.8±206.5μg/L，用药后降至去势水平50μg/L以下，血睾酮的降低是诺雷德疗效的基础，诺雷德与睾丸切除术治疗前列腺癌对比，无论客观缓解率和缓解时间都无显著性差异^［7，8］，而诺雷德治疗能够减少手术带来的疼痛与合并症，同时对于激素不敏感的病例，可以随时停止治疗，不会带来身体和心理上的创伤，因此诺雷德治疗比睾丸切除术治疗更具有优越性。如果前列腺癌患者已经准备进行外科手术去势，应先用3个月药物去势以观察去势治疗效果，能够避免对激素治疗不敏感的患者进行无效的外科手术。

　　应用诺雷德后常见的副作用为潮热和性欲下降，可能与血睾酮的下降和体内激素变化过快有关，另外本组有5例病人血BUN轻度增高，可能与用药有关，由于肌酐正常，因此不影响药物使用，但要注意用药时肾功能变化。用药后出现骨痛，可能与用药后睾酮的一过性增加有关^［1］，睾酮增加引起的症状可以通过同时使用雌激素和抗雄激素来减轻^［9，10］。由于目前应用的诺雷德是一种固态的缓释植入剂，注射后可以持续释放药物，维持血药浓度稳定，与水剂相比有一定的优越性。诺雷德对转移病灶的疗效尚需要进一步观察，对骨扫描诊断骨转移假阳性率可能高达30%，骨扫描有阳性发现的病人对病灶进行MRI检查，能够确诊是否为转移病灶。由于缺乏MRI扫描结果，而骨X线片诊断骨转移比骨扫描显示的转移晚半年，虽然临床参考骨扫描作为前列腺癌分期的依据，但是并不能完全证实为骨转移，本组15例骨代谢旺盛灶病例在用药过程中14例维持稳定，1例骨代谢旺盛灶消失。诺雷德对前列腺癌骨转移病灶的作用，还需要更多检查手段的应用和较长时间的观察。

　　参考文献

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　　5　Tyrrell CJ,Altwein JE,Klippel F,et al.A multicenter, randomized trial comparing the luteinizing hormone-releasing hormone analogue goserelin acetate alone and with flutamide in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol,1991，146∶1321-1326.

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　　8　Vogelzang NJ,Chodak GW,Soloway MS, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomised trial. Urology,1995，46∶220-226.

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　　10　Kuhn JM, Billcbaud T, Navratil H, et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Engl J Med, 1989，321∶413-418.

收稿：1998-11-11　修回：1999-08-10