自体外周血干细胞支持高剂量化疗治疗小细胞肺癌的研究
肿瘤 2000年第6期第20卷 临床研究
作者：简红 张心敏 赵怡卓 廖美琳
单位：简红 张心敏 赵怡卓 廖美琳（上海胸科医院 上海 200030）
关键词：造血干细胞；药物疗法；肺肿瘤；癌，小细胞
摘要：目的 比较自体外周血干细胞支持下高剂量化疗与常规剂量化疗治疗小细胞肺癌的疗效、中位生存期、累计生存率的差异，并评价与高剂量化疗有关的毒性。方法 小细胞肺癌39例中19例为自体外周血干细胞支持下高剂量化疗，20例为常规剂量化疗。化疗方案以IVP、CVpP为主，高剂量为常规剂量的3倍，造血因子G-CSF动员干细胞，高剂量化疗及常规化疗组2疗程后，除Ⅲb、Ⅳ期外均给予手术或放疗。结果 高剂量化疗后缓解率为100%，中位生存期11个月，常规剂量缓解率为85%，中位生存期8个月，累计生存率经时序检查(log rank test)(P＜0.05)。高剂量化疗的主要毒性反应为Ⅳ°白细胞、血小板下降，在干细胞回输第11天和第15天恢复正常。结论 自体外周血干细胞支持下高剂量化疗的缓解率和累计生存期优于常规化疗，引起的骨髓功能抑制亦能在短期内恢复。
中图分类号：734.2 文献标识码：A 文章编号：1000-7431(2000)06-0428-04
STUDY OF HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY COMBINE AUTOLOGOUS PERIPHERAL BLOOD STEM CELL SUPPORT ON TREATMENT OF SCLC
JIAN Hong ZHANG Xin-ming ZHAO Yi-zhuo
Shanghai Chest Hospital,Shanghai 200030,China
Abstract：Objective To compare the response to treatment, medium survival time, and cumulative survival rate of high dose chemotherapy under support of autologous peripheral blood stem-cells with these of conventional chemotherapy (CDCT) in the treatment of SCLC the treatment-related toxicity of high dose chemotherapy(HDCT)was evaluated.Methods 39 patients of age ≤65 yrs SCLC entered this study. 19 patients were given high dose of CTX (3.0 g/m2),Vp16(750 mg/m2), Carbaplatin (400 mg/m2) and cisplatin (60 mg/m2) with autologous peripheral blood stem cell support after 1-3 cycles of conventional chemotherapy. 20 patients were given 2 cycles of conventional chemotherapy of IVP,CVpP,IVpP.Results The response rate to conventional-dose was 85 %, to high-dose chemotherapy was 100% (P＞0.05). The medium survival times of these two groups were 11 months and 8 months respectively, The cumulative survival rate of HDCT was statistical better then CDCT(P＜0.05).The severe toxicity of HDCT was Ⅳ° granulocytopenia and thrombocytopenia.Conclusion High dose chemotherapy with support of autologous peripheral blood stem cells is a more effective therapy for SCLC as compared with conventional dose chemotherapy, as the response rate is increased and the cumulative survival rate is significantly improved.
Key words： Hematopoietic stem cells; Drug therapy; Lung neoplasms; Carcinoma,small cell
小细胞肺癌被认为是对化疗敏感的肿瘤，研究显示其缓解率与药物剂量相关，增加化疗剂量配合多学科治疗有望进一步提高疗效，争取得到根治，我院自1997年7月起在自体外周血干细胞支持下对小细胞肺癌病人进行高剂量化疗。本文分析了高剂量化疗和同期常规剂量化疗两组病人的缓解率，累计生存率，以了解自体外周血干细胞支持下高剂量化疗的效果，并评价病人对高剂量化疗的耐受性。
材料与方法
一、病人选择 1997年7月～1999年9月，年龄≤65岁的明确诊断为小细胞肺癌者，能承受费用者作高剂量化疗，反之常规剂量化疗。男性35例，女性4例，年龄28～65岁，中位年龄50岁，KPS≥80，心、肝、肾功能正常，无急性感染，慢性隐匿性感染已控制的初治病人，19例外周血干细胞支持下高剂量化疗，20例常规剂量化疗。高剂量化疗组病人须经骨髓穿刺涂片未见癌转移，Ⅳ期病人转移仅限一个器官且无脑转移，常规化疗后病灶有好转。两组病人的资料见表1。
二、化疗方案及剂量 高剂量化疗组先行1～3个周期IVP、CVpP为主的诱导化疗，其中3周期为1例，2周期为6例，1周期为12例，其剂量与常规化疗组相同Ifo(10 g)、长春花碱酰胺(VDS)(8 mg～12 mg)、顺铂(DDP)(90 mg/m2)、环磷酰胺(CTX)(1.0 g/m2)、鬼臼乙叉甙(VP16)(500 mg)。高剂量化疗方案CVpP，(CTX 3.0 g/m2、VP16 750mg/m2、卡铂400 mg/m2、顺铂60 mg/m2)，化疗一天内完成。19例中有2例二次高剂量化疗。
三、外周血干细胞动员、分离、保存和回输 外周血干细胞动员用造血因子G-CSF 300 μg/d(日本麒麟公司/日本中外公司生产)皮下连续注射5～6天，用美国COBE公司生产的血细胞分离器收集外周血干细胞，产物要求MNC≥2×108/kg，CD+34≥2×106/，如低于此标准，则行第二次分离。产物加入白蛋白、细胞培养液TCE制成混悬液，并做产物需氧菌、厌氧菌培养，保存于4℃冰箱24～48 h。高剂量化疗后24小时回输干细胞，并每天检测外周血白细胞和血小板至骨髓功能恢复。
四、高剂量化疗的全环境保护 高剂量化疗后白细胞下降至3.0×109/L，病人入住层流室，给予全环境保护并皮下注射GCSF 150μg～300 μg/d，白细胞恢复到1.5×109/L出层流室，白细胞上升到3.0×109/L停用GCSF。
五、治疗方案、疗效、毒性和统计方法 Ⅱ、Ⅲa期SCLC缓解后手术切除病灶，或局部病灶放疗，手术后进行常规剂量化疗4疗程，Ⅲb、Ⅳ期及放疗病人继续化疗。临床疗效及毒性反应评定按WHO标准。采用时序检验法(log rnak test)统计累计生存率，缓解率为χ2。
表1 二组病人资料
| |
高剂量化疗 |
常规剂量化疗 |
| 年龄 |
50.8 |
46.95 |
P＞0.05 |
| 性别(M/F) |
17∶2 |
18∶2 |
P＞0.05 |
| 期别 |
Ⅳ8，Ⅲb6，Ⅲa4，Ⅱ1 |
Ⅲb4，Ⅲa13，Ⅱ3 |
| 方案疗效 |
CDCTHDCT
CDCT
HDCT |
IVP6，CEP8，IEP4，EEP1
CVpP
78.9%
100% |
IVP10，CEP5，IEP1，CVP1，EP3
85% |
P＞0.05
P＞0.05 |
| 生存期(月) |
11(4～28) |
8(3～24) |
P＜0.05 |
IVP：IFO VDS，DDP，CEP：CTX，Vp16，DDP EP：Vp16 DDP，IEP：ifosfamide,Vp16 DDP.
EEP：epirubicin, Vp16 DDP， CVP：CTX，VDS，DDP.结 果
一、两组病人资料分析 两组病人年龄与性别相似，高剂量组期别明显晚于常规化疗组。高剂量组有8例Ⅳ期，6例Ⅲb期，而常规化疗组无Ⅳ期，仅4例Ⅲb期。两组化疗方案相仿，高剂量组诱导治疗剂量与常规化疗组相同。
二、疗效和累计生存率 高剂量化疗组诱导化疗1～3个疗程后其疗效为78.9 %(15/19)，高剂量化疗后缓解率为100 %(19/19)，其中CR 26.3 %(5/19)，PR 73.7 % (14/19)。3例高剂量化疗后进行手术，HCR(组织学完全缓解)1例，T1N0M0 1例，此例术后标本为残留极少量癌细胞，T2N1M0 1例。常规化疗组疗效为85 %(17/20)，其中CR 10 % (2/20)，PR 75 % (15/20)， 3例病人手术，无1例达到HCR，组织学分期分别为T2N0M0、T1N1M0 r(+)、T3N1M0 r(+)。两组疗效经卡方统计P＞0.05，高剂量化疗缓解率高于常规化疗，其手术病人的病理分期也优于常规化疗组(见表2)。
随访至1999年11月，两组中位生存期分别为11个月和8个月，高剂量组优于常规化疗组。高剂量组有7例死亡，常规化疗组14例死亡，用log rank test分析二组累计生存率，P＜0.05，见图1。
表2 二组疗效
| |
CR |
PR |
RR |
HCR |
| HDCT |
26.3%(5/19) |
73.7%(14/19) |
100%(19/19) |
33%(1/3) |
| CDCT |
10%(2/20) |
75%(15/20) |
85%(17/20) |
0%(0/3) |
T0N0M0，T1N0M0，T2N1M0 T2N0M0，T1N1M0r(+)，T3N2M0r(+)
图1 HDCT与CDCT累计生存率
三、高剂量化疗的毒性 高剂量化疗主要的毒性为骨髓抑制，尤其是对白细胞和血小板，9.5%和91.5%的病人分别有Ⅲ度和Ⅳ度的白细胞下降，有19.4%和52.4%的病人有Ⅲ度和Ⅳ度的血小板下降，临床上未出现严重出血，仅以Ⅰ度 47.6%为主。对红细胞近期影响比前两者小，Ⅲ度、Ⅳ度分别为14.2%和19.4%。
我们以干细胞回输为第1天，观察高剂量化疗后WBC、Plt中位数的变化(见图2)。病人WBC在干细胞回输第7天至最低点，中位数为0.3，持续4天，于回输第11天开始上升第14天完全正常。血小板下降晚于白细胞，在回输第10～11天至最低点，第15天开始上升。所有病人在干细胞回输2周后血象均能恢复正常，无1例发生骨髓功能障碍，16例病人高剂量化疗后局部放疗，3例手术。并在此后继续常规化疗，2例两次高剂量化疗。
非血液毒性主要为高剂量化疗所至的粘膜溃疡、胃肠道反应等。粘膜溃疡最多见，多发生在白细胞下降期，以Ⅱ度、Ⅲ度为主，分别占47.6%和14.2%，其次为恶心呕吐，以Ⅰ度、Ⅱ度为主，分别占33.3%和23.8%。有4例病人腹泻，各为Ⅰ度4.8%、Ⅱ度 9.5%、Ⅲ度 4.8%，感染发生率为9.5%，Ⅲ度和Ⅰ度各4.8%，无败血症，所有病人都有Ⅲ度脱发。非血液毒性经对症治疗均能恢复正常。
图2 HDCT后WBC，Plt的变化
讨 论
小细胞肺癌作为化疗敏感肿瘤，细胞毒药物对其癌细胞的杀伤遵循一级动力学模式，化疗的疗效与药物剂量呈正相关，但粒细胞限制性毒性限止了药物剂量，90年代初粒细胞集落刺激因子的运用，使化疗剂量得以提高1.5～2.5倍，小细胞肺癌的缓解率上升至70%～90%，二年生存率提高43%［1，2］，近年来自体外周血干细胞支持或移植技术的运用，有效克服了剂量限制性毒性粒细胞减少症，使化疗剂量能提高3～7倍，Fetscher报道，外周血干细胞支持下高剂量化疗治疗小细胞肺癌，局限期中位生存期26个月，广泛期中位生存期8个月，治疗相关死亡率为13 %，局限期五年生存率50 %，广泛期5年生存率0 %。常规化疗组局限期中位生存期19个月，广泛期中位生存期6个月，治疗相关死亡率为2 %，局限期五年生存率36 %，广泛期五年生存率0 %［3］。Brigger报道自体外周血干细胞支持下高剂量化疗广泛期2年存活率为20 %［4］, Takahashi认为可通过外周血干细胞支持下高剂量化疗提高CR率延长生存期［5］。
本文显示期别较晚的高剂量化疗组的缓解率为100 %，中位生存期11个月，常规剂量化疗组缓解率85 %，中位生存期8个月，两组累计生存率经时序检验，P＜0.05，有显著差异，提示3倍高剂量化疗可进一步提高疗效且生存率优于常规剂量化疗。主要的毒性反应为骨髓抑制，在自体外周血干细胞支持下，白细胞在第11天、血小板在第15天恢复正常，感染率9.5 %，无败血症发生，无与治疗相关的死亡，非血液毒性经对症治疗均可恢复。作者认为3倍剂量的高剂量化疗为非骨髓切除的高剂量化疗，自体外周血干细胞支持能有效解救其所致的骨髓抑制。
干细胞具有高度自我更新能力和多向分化功能。自体外周血造血干细胞移植是指在超大剂量化疗和放疗后，通过植入自体外周血造血干细胞，使受者骨髓及免疫系统重新恢复的过程。具有移植率高，造血功能重建和免疫功能恢复快，瘤细胞污染少，感染发生率低，并且采集简单方便的特点［6］。有效减少了大剂量化疗、放疗的危险性，有利于高剂量化疗治疗方案的完成。
自体外周血干细胞支持与造血干细胞移植不同，后者适用于超强放、化疗至骨髓功能完全摧毁的血液系统恶性肿瘤，由于瘤细胞存在于血液中，高剂量化疗和全身放疗将外周血和骨髓中的恶性细胞和正常造血细胞几乎完全杀灭，骨髓功能完全切除，移植的造血干细胞可重建造血和免疫功能，达到治愈疾病的目的。实体瘤瘤细胞多局限于机体的某个部位，骨髓和血液中瘤细胞含量低，高剂量化疗的目的是通过提高药物强度，最大程度的杀灭肿瘤，临床上无须同时全身超强放疗，骨髓功能未完全破坏，造血干细胞支持使严重的骨髓抑制得以恢复，有利于药物剂量的实施。造血干细胞支持相对于移植，方法简便，文献报道单用GCSF动员所得的产物可支持多周期的高剂量化疗［7］，产物无需加DMSO冷冻保存，可存储于4℃ 72 h，在化疗后几小时到24小时回输，无DMSO引起的严重反应，因此病人痛苦少，临床操作简便，费用明显减少，更适合于实体瘤，可能为目前治疗小细胞肺癌安全有效的新方法，但对小细胞肺癌长期生存以及治愈率是否有实质性进展，尚待研究证实。
简红，女，大学本科，主治医师。
参考文献
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［2］Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or granulocyte colony-stimulating factor infusion makes high-dose etoposide a safe outpatient regimen that is effective in lymphoma and myeloma patients〔J〕. J Clin Oncol,1992,10:1955
［3］Fetscher T, Brugge W, Engelhardt R, et al. Standard-and high-dose etoposide, ifosfamide, carboplatin, and epirubicin in 100 patients with small-cell lung cancer: a mature follow-up report〔J〕. Ann Oncol,1999,10(5):561
［4］Brigger W, Fetscher S, Hasse J, et al. Multimodality treatment including early high-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell transplantation in limited-disease small cell lung cancer〔J〕. Semin Oncol,1998,25(Suppl A):42
［5］Takahashi M, Yoshizawa H, Tanaka H, et al. Phase I dose escalation study of multicyclic, dose-intensive chemotherapy with peripheral blood stem cell support for small cell lung cancer〔J〕. Bone Marrow Transplantation,2000,25:5
［6］Korbling M, Flidner TM,Holle R, et al. Autologous blood stem cell versus purged bone marrow transplantation in standard risk AML:influence of source and cell composition of the autograft on hemopoietic reconstitution and disease-free survival〔J〕. Bone Marrow Transplant,1991,7:343
［7］Leyvras S, Perey L, Rosti G, et al. Mutiple courses of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etopside with peripheral-blood progenitor cell and filgrastim for small-cell lung caner:A feasibility by the European Group for blood and marrow transplantation〔J〕.J Clin Oncol,1999,17(11):3531
(收稿日期：1999-02-25；修回日期：1999-04-25)
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