局部晚期非小细胞肺癌的化疗—放疗同步疗法

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷 综述

作者：李金瀚

单位：李金瀚(第一军医大学南方医院肿瘤科　广州，510515)

　　【中图分类号】R734.2；R730.5

　　局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗—放疗同步疗法(concurrent chemoradiotherapy)是近年非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要进展之一。局部晚期NSCLC主要指ⅢA期和ⅢB期。ⅢA期患者中仅有一部分可进行手术治疗。ⅢB期患者手术难以切除，而联合化疗对Ⅲ期NSCLC的治疗近期有效率约为40％，中位生存期约11个月，单纯放疗的5年生存率只有0～5％。近年来，人们在探讨对局部晚期NSCLC首先进行化疗—放疗相伴方法能否有利于控制远处转移和提高手术切除率能否提高中位生存和3、5年生存率这一治疗思路已为临床肺癌研究者所重视。此疗法的策略思路是强化局部病灶控制的同时兼顾到全身微小转移病灶的治疗。临床前试验已证明紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)等抗癌药具有放疗增敏作用，其机理很可能是把肿瘤细胞同步至细胞周期G₂／M期，以利于放射治疗更有效地杀灭肿瘤细胞。本文较系统地复习了第8届世界肺癌会议，第24届和第25届ASCO会议，第5届中欧肺癌会议，以及近年的《Lung Cancer》中有关此疗效的文献，并综述如下。

　　1　化疗与传统分割放疗相结合的化疗—疗同步疗法

　　Choy等报道紫杉醇与胸部放疗同时应用治疗局部晚期NSCLC^［1］。紫杉醇用量为60mg／m²，静脉滴注3小时，每周1次，共6周。胸部常规分割放疗：40Gy(原发灶及受累淋巴结区)，原发病灶追加20Gy。Ⅲ、Ⅳ度食管炎发生率为37％，肺炎9％(有1例死于肺炎)，中性粒细胞减少6％，过敏反应1例。完全缓解(CR)率为7％，部分缓解(PR)率79％，治疗总有效(CR＋PR)率86％；中位生存期18.4月；中位无进展生存期10.6月。该结果显示此疗法对不作手术的ⅢA期和ⅢB期NSCLC治疗均有效，但毒副反应亦较重。

　　Langer等报道用紫杉醇与卡铂组成的化疗方案与胸部传统分割放疗的同步疗法治疗局部晚期NSCLC^［2］。紫杉醇为175～225mg／m²，静脉滴注3小时，第1、22天；卡铂(AUC＝7.5)，静脉滴注，第1、22天；G-CSF，5μg／(kg*d)，皮下注射，第2～15天和第23～36天。胸部放疗：60Gy［60Gy／(30次*6周)］。13例可评价患者中，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞减少各1例，放射性食管炎7例。治疗总有效率为73％，1年生存率为62％。结论为此方案治疗局部晚期NSCLC有效且能耐受，但易发生食管炎。

　　Nitta等报道用喜树碱的衍生物依莲诺特肯(CPT-11)与胸部放疗同时结合治疗局部晚期NSCLC^［3］。CPT-11剂量为30mg／m²，静脉滴注，每周1次，共6周(首次剂量30mg／m²，对可耐受者按15mg／m²逐步递增)。胸部放疗为60Gy／(30次*6周)。治疗总有效率为76.9％(95％CI：53.0％～88.9％)。食管炎、肺炎和腹泻是该疗法的主要剂量限制毒性。CPT-11的最大耐受剂量(MTD)是60mg／m²，推荐剂量是45mg／m²。研究结果表明每周1次的CPT-11与放疗同时进行的化疗—放疗同步疗法治疗局部晚期NSCLC是可行的。

　　Aamdal等报道多西紫杉醇与胸部放疗同时治疗局部晚期NSCLC^［4］。多西紫杉醇剂量为20～40mg／m²，静脉滴注(根据耐受情况递增，在放疗的第1、6、16、21天分别应用)；胸部放疗为50Gy／(25次*5周)。毒性反应主要为食管炎。11例可评价的患者中，CR3例，PR3例，中位无进展生存期为7个月。

　　Friedl等于1992～1997年间应用新辅助化放疗治疗48例局部晚期NSCLC^［5］，其中ⅢA期占15％，ⅢB期占85％，治疗计划包括3个周期的联合化疗(卡铂＋长春酰胺)，同时用36～60Gy作胸部放疗。在已完成治疗的42例患者中，有1例(2％)术前达到CR，31例(65％)达到PR，6例(13％)稳定和10例(21％)病情进展。其中26例患者(54％)作了手术切除，住院病死率为11％，完全切除率85％。4例患者(15％)的手术切除标本中没有看到癌细胞，而癌灶完全切除者的中位生存期是26个月，而未能切除者的仅10个月。以上结果表明新辅助化放疗可望提高Ⅲ期NSCLC的治疗有效率和手术切除率。

　　2　化疗与超分割放疗相结合的化疗—放疗同步疗法

　　Sarihan等报道以顺铂作为放疗增敏剂，采用加速超分割放疗治疗局部晚期NSCLC的前瞻性临床研究^［6］。顺铂剂量为6mg／m²，每天在大野放疗前静脉滴注；“大野”(原发灶及局部区域淋巴结)每次1.8Gy，每周5次，同时每周“小野”(原发灶及受累淋巴结)加照2次，每次1.8Gy，小野放疗在大野放疗后6小时进行，放疗总剂量为63Gy(大野45Gy，小野18Gy)。脊髓的最大允许剂量是37.5Gy，总的急性毒性发生率为38％，其中Ⅲ度急性毒性反应率为8％，无Ⅳ度以上急性毒性反应。顺铂所致的恶心呕吐率为80％，但用抗呕药后容易处理。治疗有效率为73％，其中CR40％，PR33％。中位生存期为16个月，无进展生存期5.5月(范围2.5～21个月)。研究结果初步表明以顺铂作为放疗增敏剂的加速超分割放疗的毒性反应可以耐受，但尚需进一步做Ⅱ／Ⅲ期临床观察。

　　Choy等报道了化疗与超分割胸部放疗(hyperfractionated chest radiation therapy)相结合的同步疗法治疗局部晚期NSCLC^［7］。紫杉醇剂量为50mg／m²，静脉滴注1小时，每周1次，共6周；卡铂(AUC＝2)静脉滴注，每周1次，共6周。胸部超分割放疗：1.2Gy，一天2次，总剂量69.6Gy／(8次*5.8周)。上述治疗计划完成后，再进行两个周期的化疗：紫杉醇200mg／m²和卡铂(ACU＝6)。全组Ⅲ度或Ⅳ度食管炎发生率为26.2％(11／42)，Ⅲ度或Ⅳ度肺毒性16.7％(7／42)，其中有2例肺栓塞，血液学毒性轻微。治疗总有效率为78.6％，其中CR7.1％(3／42)，PR71.4％(30／42)，1年生存率为63％。结果显示此疗法有效，耐受性相当好，可在门诊患者中应用，但其进一步的临床评价尚有待Ⅲ期临床观察。

　　Kris报道局部晚期NSCLC手术治疗前的放疗—化疗同步疗法^［8］：10项临床试验中的9项是以顺铂为化疗主药，与每日2次放疗相结合。治疗有效率为62％，其中CR10％；中位手术完全切除率62％，病理完全有效率15％，中位生存期17个月。除了不同程度的骨髓抑制外，食管炎和肺炎发生率为3％。中位诱导化放疗死亡率为4％，中位术后死亡率为6％，总的中位治疗相关性死亡率为8％。但这些试验未与术前单用化疗直接对照，因而放疗—化疗同步疗法的效果仍有待进一步的临床试验加以证实。

　　Bishop等^［9］把204例初治的局部晚期NSCLC分成4组：第1组采用标准卡铂分割放疗60Gy／(30次*6周)；第2组采用加速分割放疗2Gy，一天2次，总剂量60Gy／(30次*3周)；第3组采用卡铂70mg／m²，静脉滴注，第1～5天和第29～34天与标准放疗同时进行；第4组采用卡铂70mg／(m²*d)，静脉滴注，第1～5天与加速分割放疗同时进行。各组的有效率分别为53％、61％、61％、59％，无显著性差异。经随访观察，四组间的无进展生存期、中位生存时间、1年生存率和2年生存率均无显著性差异。

　　3　化疗与适形放疗相结合的化疗—放疗同步疗法

　　Socinski等报道了化疗与适形放疗(conformal radiotherapy)相结合的化疗—放疗同步疗法治疗局部晚期NSCLC^［10］：紫杉醇225mg／m²，静脉滴注3小时，第1天；卡铂(AUC＝6)，静脉滴注，第1天。相隔21天为1周期，连用2个周期后，即在第43天开始化疗—放疗同步疗法：紫杉醇45mg／m²，静脉滴注，每周1次，共6周；胸部适形放疗，每次2Gy，总量60～70Gy。入选的21例患者中，有16例完成了治疗计划。Ⅲ度食管炎发生率为12％，中性粒细胞减少25％，血小板减少6％；Ⅲ或Ⅳ度淋巴细胞减少87％。未发生Ⅲ或Ⅳ度肺炎。治疗有效率为81％(17／21)，1年生存率为71％(95％CI：47％～94％)。研究结果初步显示：①诱导化疗后，继续进行化疗－胸部适形放疗相结合的并列疗法是可以耐受的；②此疗法毒副反应不严重；③有效率及生存率较令人满意；④Ⅱ期临床研究胸部适形放疗的剂量以70或74Gy为宜。

　　参考文献

　　1，Choy H,Akerley W,Safran H,et al.Concurrent weekly paclitaxel and radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1997,18(Suppl 1)∶70.

　　2，Langer C,Hudes R,Morsas B,et al.Induction paclitaxel and carboplatin followed by concurrent chemoradiotherapy in unresectable locally advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1997,18(Suppl 1)∶74.

　　3，Nitta T,Negoro S,Takeda K,et al.Phase Ⅰ-Ⅱ study of weekly irinotecan (CTP-11) combined with concurrent thoracic radiation (TRT) for locally advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1997,18(Suppl 1)∶65.

　　4，Aamdal S,Hallen MN,Tonelli D,et al.Docetaxel combined with radiation in locally advanced non-small cell lung cancer--A phase Ⅰ／Ⅱ study.Proc Am Soc Clin Oncol,1998,17(1)∶476a.

　　5，Friedel G,Hruska D,Toomes H.Neoadjuvant chemoradiotherpay for stage Ⅲ non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1998,21(Suppl 1)∶S26.

　　6，Sarihan S,Darendeliler E,Kizir A,et al.A Phase Ⅱ trial,feasibility of combination of daily cisplatinum and accelerated radiotherapy via concomitant boost in stage Ⅲ non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1998,20(1)∶37-46.

　　7，Choyo H,Devore RD,Hande KR,et al.Phase Ⅱ study of paclitaxel,carboplatin,and hyperfractionated radiation therapy for locally advanced inoperable non-small cell lung cancer.Proc Am Soc Clin Oncol,1998,17(1)∶476a.

　　8，Kris MG.Concurrent irradiation in induction therapy prior to surgery for locally advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1998,21∶S26.

　　9，Bishop JF,Ball DL,Smith JG,et al.A randomised phase Ⅲ trial of concurrent carboplatin and twice daily radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Proc Am Soc Clin Oncol,1998,17(1)∶464a.

　　10，Socinski MA,Clark J,Halle J,et al.Induction carboplatin／paclitaxel (CP) followed by concurrent CP and dose-escalating thoracic conformal radiation therapy (TCRT) in stage Ⅲ non-small cell lung cancer:A phase Ⅰ／Ⅱ trial.Proc Am Soc Clin Oncol,1998,17(1)∶500a.

收稿日期：2000-03-09

修回日期：2000-09-05