健择治疗非小细胞肺癌研究现状

中国肺癌杂志 2000年第2期第3卷 综　述

作者：李龙芸　胡晶晶　张力

单位：李龙芸　胡晶晶　张力(100730　中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)

　　肺癌已成为当今世界上最常见肿瘤及致死性疾病，1996年美国死于肺癌者达158 700人，同年新发生病例177 000人。西欧肺癌死亡数与美国相近，而发展中国家几乎达500 000人。我国预计2025年死于本病者将达90万。而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占全部肺癌的80％，且预后甚差，5年生存率仅13％，局限期肺癌治疗后5年生存率达47％。早期患者主要选择手术治疗，但约70％患者确诊时已有远处转移或不能手术，对这类Ⅲ、Ⅳ期患者应进行化学治疗。目前常用的化疗药如顺铂、丝裂霉素、长春花碱、鬼臼乙叉甙等有效率仅15％～25％，以顺铂为主的联合化疗的有效率也仅25％～30％。因此寻找新的有效药物是NSCLC治疗关键点。

　　健择(gemcitabin HCL；gemzar；2'-deoxy-2'，2'-diflaorocytidine monohydrochloride，β-isomer，双氟胞嘧啶核苷单氢氯化物；dFdC)是一种新型人工合成的嘧啶核苷类似物。其结构类似于脱氧胞苷和阿糖胞苷(AarC)^［1］(图1)，具有两个氟原子，位于脱氧核糖环的2'位。健择的临床前期实验已显示它有抗肿瘤的活性^［2］。

　　1　健择的药理学研究

　　1.1　代谢　健择具有2条代谢途径：①在脱氧胞嘧啶核苷脱氨酶的作用下，健择可转化为2，2'－双氟脱氧胞嘧啶核苷(dFdu)，最终以健择原形或dFdu形式经尿排出；②脱氧胞嘧啶核苷磷酸酶作用，使健择成为有活性的磷酸化物^［3］。

　　1.2　药代动力学研究　健择血浆半衰期约17 min，清除率为87.5 L／(h·kg)，约为心输出量的1／2，药物血浆浓度－时间曲线可用二室模型描述。药物分布为中心室和周围室。

　　dFdu血浆半衰期为65 h，给药1周以内在体内仍保持相当高浓度的代谢产物，其清除率为健择的10％。血浆蛋白的结合可忽略。在对352例(男232例，女121例)实体瘤患者治疗中显示，健择的药物动力学参数具有明显的年龄及性别差异，同龄女性健择清除较男性低25％^［4］。女性的健择半衰期长，分布容积小，因此具有骨髓抑制趋势，需在治疗中进行剂量调整。健择具有明显的给药方案依赖性，清除较快，若每周给药不超过1次，一般不易发生严重药物积蓄。

　　1.3　健择的细胞毒作用　其细胞毒作用大部分经DNA介导，主要作用于DNA的合成。

　　健择在脱氧胞嘧啶核苷磷酸化酶作用下，使健择5'位结合磷酸基团，形成健择单磷酸、二磷酸及三磷酸化合物，后两者成为有活性物质。健择二磷酸(dFdCDP)和健择三磷酸(dFdCTP)在抑制肿瘤细胞DNA的合成中起关键作用^［3］：①dFdCDP是潜在的核糖苷酸还原酶抑制剂。当核苷酸还原酶被健择抑制，可引起DNA合成中的原料脱氧核苷酸的耗竭，至DNA合成障碍；②dFdCTP的细胞毒性作用更为主要，经DNA聚合酶作用，dFdCTP可整合入正在复制的DNA，也即在新的DNA链上加入了1个额外的碱基，其为DNA聚合酶的有效抑制剂，致使DNA合成停止，从而抑制肿瘤细胞生长。

图1　健择、脱氧胞苷、阿糖胞苷的化学结构式

　　Fig 1　Structures of gemcitabine, deoxycytidine and Ara-C

　　实验已显示dFdCTP为健择主要中间活性产物^［3］，与阿糖胞苷相比，更易积聚在中国仓鼠的卵巢细胞(CHD)内。健择可进入脱氧胞嘧啶核苷磷酸化激酶缺乏的CHD亚株，在细胞内清除极为缓慢，细胞内浓度较阿糖胞苷浓度明显增高。其整合入的错配核苷酸，可被DNA聚合酶转运入的核苷酸所掩饰，因此错配入的核苷酸不易被删除，也不能被修复^［4］(图2)。而阿糖胞苷被整合入DNA后，链的延伸即受到抑制，且易被外切酶切除。

　　健择还具有数种自我强化作用^［3］，从而提高细胞内活性复合物浓度。当其进入细胞后，在脱氧胞嘧啶核苷磷酸激酶作用下，磷酸化为磷酸化物，成为DNA聚合酶的底物。dFdCTP整合入DNA可至DNA链合成终止。dFdCDP可耗竭DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸，二者的联合效应更增强了健择抑制肿瘤细胞DNA合成能力。

图2　健择磷酸化物潜入DNA链，抑制了肿瘤细胞DNA的合成。而健择核苷酸很难被DNA修复机制删除。［摘自Storniolo Am et al:Preclinical, pharmacologic and phase Ⅰ studies of gemcitabine. Semin Oncol,1997,24(2)∶2-7(Suppl 7)］

　　Fig 2　Gemcitabine inhibits DNA synthesis through masked chain termination. Following incorporation of gemcitabine into DNA, DNA chain elongation is terminated after one additional natural nucleotide is added. This “masks” the gemcitabine nucleotide, making it less susceptible to excision by DNA repair mechanisms.

　　2　临床前期健择活性及联合用药研究

　　2.1　临床前期健择活性研究　已证实健择对L1210和P388白血病模型及LX-1肺癌、CX-1结肠癌、NX-1乳癌、HC-1、GC3和VCR5结肠癌模型的肿瘤具有有效的细胞毒作用^［5］。而阿糖胞苷对上述肿瘤的活性抑制较差。

　　2.2　联合用药研究　顺铂可引起DNA链间和链内交联，影响DNA修复及触发细胞凋亡，当顺铂与健择联用时，可增强两者的细胞毒作用：健择促使DNA合成前体耗竭及DNA修复障碍，另可促使顺铂在DNA内浓度积聚，即使DNA铂化，增强了顺铂的抗肿瘤作用；而顺铂也可增强健择所致断裂DNA双链的变性^［6］。

　　从HNX-22B头颈部癌细胞和结肠26～10癌细胞的复制时间结果看：单药顺铂为17 d，单药健择39 d，两者联合为60 d^［3］。通过三维模型也证实健择与其它抗肿瘤药物联用对NSCLC治疗的协同作用。当健择和顺铂浓度分别为0.000 5～0.001 ng／ml和0.025～0.25 ng／ml时，或健择与鬼臼乙叉甙浓度分别为0.000 05～0.000 5 ng／ml与0.001～0.01 ng／ml时，两者具有协同作用，并且有剂量依赖性。健择与鬼臼乙叉甙联合时，尤其当鬼臼乙叉甙用于健择之前4 h可使细胞产生更多的DNA双链断裂。与丝裂霉素联用时，健择能增强丝裂霉素对DNA的烷化作用。总之健择为一很好的化疗联合药物，但需注意其协同作用与药物浓度有关，要谨慎使用。

　　3　健择Ⅰ期临床研究

　　3.1　剂量　健择以4周为一疗程，前3周每周给药1次，每次静脉滴注30 min，然后休息1周，最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)为每次800 mg／m²。剂量受限的毒副作用(dose-limiting toxicities,DLTs)为粒细胞减少、血小板减少、发热、皮疹。一般较短暂、易控制，不需给予血液生长因子等处理。该剂量在结肠癌及NSCLC患者中均有部分疗效。在高分化NSCLC中给予相似方案，剂量为每次1 000～2 800 mg／m²，32例患者中8例有效，MTD为每周2 200 mg／m²，DLTs为肝毒性及中性粒细胞减少^［6］。

　　3.2　健择为放疗增敏剂　健择可作为人类肿瘤细胞，尤其是胰腺、乳腺、头颈部肿瘤细胞放疗的敏感剂^［7，8］。经对dFdCTP和dNTP研究及细胞周期分析，证明健择放疗敏感化作用需2个条件：细胞进入S期和dATP池耗竭。通过长期低浓度和短期高浓度给健择可达到上述要求，后种方法于给药后4 h即可出现放疗敏感性，持续约2 d。

　　4　健择治疗晚期NSCLC Ⅱ～Ⅲ期临床试验

　　4.1　单药健择Ⅱ期临床试验　健择每次剂量范围800～1 250 mg／m²，静脉滴注30 min，每周给药1次，每4周为1周期。有效率为20％～26％，中位有效率7.6～12.7月，中位生存期7～9.4月^［9～12］。其中在美国进行的研究显示，当健择平均剂量和中位剂量＜750 mg／m²，有效率仅3％，中位存活9月。当健择剂量达2 800 mg／m²，有效率达25％，少数患者可获CR，1年生存率为44％^［13］。

　　按WHO毒副作用评价标准，健择的Ⅲ度血液毒性反应率为11％～27％。粒细胞下降为1％～22％，贫血2％～20％，血小板低下0～19％。Ⅳ度毒性反应：白细胞下降2％～6％，粒细胞下降0～1％，贫血0～1％，血小板低下0～7％。总之，健择WHO Ⅳ度血液毒性反应率＜8％，其它毒性反应，如乏力、嗜睡、腹痛均轻微。水肿(包括周围性及全身性)约28.6％～58％。流感样症状(发热、哮喘、食欲差、头痛、咳嗽、寒颤、肌痛)约35.7％～64％。Lund等^［12］曾用健择每次90 mg／m²，每周2次，连用3周，4周为1周期。此方案有效率为19％，但骨髓抑制发生率高，减量或停用发生率也高。通常引起药物剂量调整的原因是：血液毒性，约为3.2％～17.9％，且主要由于血小板低下及白细胞下降。剂量减少的范围为3.5％～32.8％。因副反应而不能继续治疗率为1.2％～8.3％。

　　4.2.1.　健择与顺铂联合的Ⅱ期临床试验　首先观察健择治疗25例初治的晚期NSCLC的疗效及安全性，健择剂量为1 000 mg／m^{2［14～16］}及1 200～1 500 mg／m^2［17］，均每周给药1次，用药3周；顺铂剂量为100 mg／m²，每28 d给药1次，或为30 mg／m²，每周给药1次，连用3周，每28 d为1周期。总有效率为29％～54％。Ⅱ期研究报告1年生存率分别为35％，60％及61％。存活时间8.4～14.2月。

　　WHO Ⅲ度毒性：中性粒细胞下降28％～41％，白细胞下降18％～45％，贫血11％～25％，血小板低下13％～25％；Ⅳ度毒性：中位粒细胞下降6％～28％，白细胞下降0～10％，贫血0～5％，血小板低下3％～28％，因贫血需输血者达33％～54％。血液毒性往往与顺铂的剂量有关，Crino等^［14］报告在血小板过低的患者中，用药后第15天时，约50％必须停用健择。Abratt等^［15］报告中性粒细胞下降及贫血是停药最常见原因。因药物毒副反应而停药的比例为3.7％～7.5％。

　　Shepherd等^［18］报告第1，8，15天给健择1 500 mg／m²及顺铂30 mg／m²，28 d为1周期，此方案骨髓抑制明显。40例患者中21例(54％)需输血，2例(5％)需输血小板。若每周用两次药，可引起骨髓毒性的积累。一般用3周期后，部分患者需中止治疗。至5周期时，健择需减量的患者达55％。随治疗周期的增加，治疗中止例数也增多，至第6周期时，约47％病例需中止治疗。

　　4.2.2　健择与异环磷酰胺的联合治疗　Gatzemeier等^［19］对此进行了研究，于第1，8，15天给予健择1 000 mg／m²，第8～12天应用异环磷酰胺1 500 mg／m²(加用mesna)。其有效率为22％，60％病情稳定。Ⅲ度毒性反应：粒细胞下降36％，白细胞低下41％，贫血9％，血小板低下18％。Ⅳ度血液毒性反应分别为24％，18％，4％及11％。Ⅲ度恶心及呕吐为11％。6例发生肺泡渗出反应，经用肾上腺皮质激素得到缓解。

　　4.2.3　晚期NSCLC随机化疗比较　单药健择组与顺铂＋鬼臼乙叉甙(PE)组比较^［20］，有效率分别为18％～19％及15％～21％。健择组Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降分别为6％及7％，PE组为9％及19％。健择组Ⅲ、Ⅳ血小板低下2％及7％，PE组为0～4％。PE组Ⅲ、Ⅳ度脱发达62％，健择组仅3％。PE组恶心、呕吐发生率是健择组的2倍。

　　健择－顺铂(GP)与PE方案比较：Cardenal报告GP及PE有效率分别为48％及22％。Ⅲ度中性粒细胞低下分别为22％及28％，Ⅳ度为8％及19％。Ⅲ、Ⅳ血小板低下GP组为12％及5％，PE组却未发生。

　　4.2.4　健择治疗晚期NSCLC Ⅲ期临床试验　健择＋顺铂Ⅲ期临床试验显示有效率及1年生存率相似于Ⅱ期临床试验结果，治疗明显增进了患者的生活质量(44％)，约70％患者与疾病有关症状得到改善，疼痛缓解(21％)，止痛药应用减少。Ⅲ、Ⅳ度毒性反应：贫血13％～28％，中性粒细胞低下36％～59％，血小板低下16％～35％。由于健择毒性反应低，因此适用于老年患者，Shepherd等^［18］报告，单用健择治疗≥65岁的老年NSCLC患者有效率为24％，＜60岁患者组为16％(P＝0.072)。1年生存率老年组为36％，＜60岁组为27％。两年龄组使用周期中位数相似，约3～4周期。药物毒性反应两组无显著差异，老年组Ⅲ、Ⅳ度恶心、呕吐为12％，较年轻组低，但老年组中易发生Ⅲ、Ⅳ度血小板低下。健择的清除率受年龄及性别影响，老年及女性清除缓慢。老年女性连续化疗后易发生Ⅲ、Ⅳ度白细胞低下及血小板低下。因此有必要对＞65岁的患者，或女性患者是否需进行药物剂量调整作深入研究。

　　1998年Dombernowsky报告了健择与紫杉醇的联合化疗，有效率为29％～30％^［21］，1996年Goor对NSCLC患者进行了健择与放疗联合治疗，健择1 000 mg／m²，每周1次，连用6周，同时给予放疗，总量是60 Gy，该治疗产生了显著毒性，如食道炎及肺炎，甚至威胁生命。1997年Gregor等报告试用低剂量健择＋放疗^［22］，健择300～600 mg／m²，并每周逐渐加量。GALGB也设计了健择＋顺铂＋放疗的方案，目前仍在研究中。

参　考　文　献

　　1，Hertel LW, Kroin JS, Misner JW, et al. Synthesis of deoxy-2', 2'-difluoro-D-ribose and 2-deoxy-2', 2'-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosidase. J Org Chem,1988,53(11)∶2406-2409.

　　2，Hertel LW, Boder GB, Kroin JS, et al. Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine (2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine). Cancer Res, 1990,50(14)∶4417-4422.

　　3，Storniolo AM, Allerheiligen SBR, Pearce HL. Preclinical, pharmacologic and phase Ⅰ studies of gemcitabine. Semin Oncol,1997,24(2)∶2-7(Suppl 7).

　　4，Allerheiligen S, Tohnson R, Hatcher B, et al. Gemcitabine pharmacokinetics are influenced by gender, body surface area, and duration of infusion. Proc Am Soc Clin Onocl,1994,13∶136(Abstr).

　　5，Kanzawa F, Saijo N. In vitro interaction between gemcitabine and other anticancer drugs using a novel three-dimensional model. Semin Oncol,1997,24(2)∶8-16(Suppl 7).

　　6，Moorsel CJAV, Veerman G, Bergman AM, et al. Combination chemotherapy studies with gemcitabine. Semin Oncol,1997,24(2)∶17-23(Suppl 17).

　　7，Le Chevalier T. Single-agent activity of gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol,1997,23(5)∶36-42(Suppl 10).

　　8，Lawrence TS, Eisbrucb A, Shewach DS. Gemcitabine-mediated radiosensitization. Semin Oncol,1997,24(2)∶24-28.

　　9，Gatzemeier U, Shepherd FA, Le Chevalier T, et al. Activity of gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer: a multicentre, extended phase Ⅱ study. Eur J Cancer,1996,32(2)∶243-248.

　　10，Anderson H, Lund B, Bach P, et al. Single-agent activity of weekly gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study. J Clin Oncol,1994,12(9)∶1821-1826.

　　11，Abratt RP, Bezwoda WR, Falkson G, et al. Efficacy and safety profile of gemcitabine in non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study. J Clin Oncol,1994,12(8)∶1535-1540.

　　12，Lund B, Ryberg M, Petersen PM, et al. Phase Ⅱ study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) given as a twice weekly schedule to previously untreated patients with non-small cell lung cancer. Ann Oncol,1994,5(9)∶852-853.

　　13，Fossella FV, Lippman SM, Shin DM, et al. Maximum-tolerated dose defined for single-agent gemcitabine: a phase Ⅰ dose-escalation study in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol,1997,15(1)∶310-316.

　　14，Crino L, Scagliotti G, Marangolo M, et al. Cisplatin-gemcitabine combination in advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study. J Clin Oncol,1997,15(1)∶297-303.

　　15，Abratt RP, Bezwoda WR, Goedhals L, et al. Weekly Gemcitabine with monthly cisplatin: effective chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol,1997,15(2)∶744-749.

　　16，Steward WP, Dunlop DJ, Dabouis G, et al. Phase Ⅰ／Ⅱ study of gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: Preliminary results. Semin Oncol,1996,23(5)∶43-47(Suppl 10).

　　17，Anton A, Artal A, Carrato A, et al. Gemcitabine plus cisplatin in advanced NSCLC: final phase Ⅱ results. Proc Am Soc Clin Oncol,1997,16∶461 (Abstr).

　　18，Shepherd FA, Cormier Y, Burkes R, et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine and weekly cisplatin for advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol,1997,24(3)∶27-30(Suppl 8).

　　19，Gatzemeier U, Manegold CH, Eberhard W, et al. A phase Ⅱ trial of gemcitabine and ifosfamide in non-small cell lung cancer. Semin Oncol,1997,24(3)∶36-38(Suppl 8).

　　20，Manegold C. Single-agent gemcitabine versus cisplatin／etoposide in patients with inoperable, locally advanced, or metastatic non-small cell lung cancer. Semin Onocl,1998,25(4)∶18-22 (Suppl 4).

　　21，Dombernowsky P, Giaccone G, Sandler A, et al. Gemcitabine and paclitaxel combinations in non-small cell lung cancer. Semin Oncol,1998,25(4)∶44-50(Suppl 9).

　　22，Gregor A. Gemcitabine plus radiotherapy for non-small cell lung cancer. Semin Oncol, 1997,24(3)∶39-41(Suppl 8).

(收稿：1999-02-10　　修回：1999-04-26)