肺癌外科治疗理论和外科治疗技术进展
CSCO2000年第四届学术年会
周清华
关键词：肺癌；外科治疗；研究；手术
人类将外科手术用于肺癌治疗已有60多年历史了。随着人类文明和现代科学技术的发展，肺癌外科治疗理论和技术亦不断发展和更新，尤其是近年来将心血管外科理论和技术应用于肺癌外科治疗，获得长足进步，使一些过去被认为是手术禁忌证，或“不治之症”的晚期肺癌，不但获得了肺癌的根治切除，而且获得了长期无癌生存和良好的生存质量，其中部分患者重新返回工作岗位。近年来，临床研究发现许多局部早期的肺癌，虽然施行了“规范化”的根治切除术，但患者却难免因远处转移和复发而死亡，使人们开始意识到单纯外科手术的局限性，以及如何找到一种既能治疗肺癌的局部病变，又能解决肺癌的全身问题的新的治疗模式。因此，肺癌多学科综合模式就应运而生了。此外，本世纪后期肺癌研究领域最鼓舞人心的进展是理论上兴起了“肺癌外科细胞分子生物学”，试图以分子机制阐明肺癌发生、发展和转移的规律，并用分子手段去诊断、预测、治疗肺癌，于是出现了分子诊断、分子指征、分子预后、分子治疗（基因治疗）的概念。本文将介绍肺癌外科治疗领域中上述理论和技术的进展。
一、肺癌外科治疗技术进展
（一）体外循环技术用于晚期肺癌手术
将体外循环技术用于晚期已浸润到肺门、纵隔、心脏和大血管的肺癌，从而使常规方法不能切除的肺癌获得根治性切除，是肺外科领域将心血管外科技术移植到肺癌外科的最好典范。1997年，日本学者Yamamoto等报告1例右肺中心型肺癌，肿瘤穿过心包，侵及左心房，并在左心房腔内形成一6.5cm×4.5cm×3.0cm大小的癌栓，在体外循环下切开左心房，摘除癌栓，切除部分左心房壁，并行右全肺切除，术后恢复顺利。Shirakusa等对4例T4肺癌在体外循环下施行右全肺切除合并部分左心房切除术，术后1例死于脑转移，另2例获得良好的近远期生存。Nakao等对1例患有二尖瓣病变和左肺上叶肺癌患者在体外循环下行二尖瓣置换、三尖瓣环缩术和左肺上叶切除术，术后2年患者仍无瘤生存。
Ricci等对14例侵及心包外肺动脉干的肺癌患者在体外循环下行左上叶切除和肺动脉成型术，其中6例行肺动脉袖状成型，8例用自体心包片行肺动脉重建。3例患者分别于术后14、15和20月死于肺癌转移，另11例术后无瘤生存5～31月。
周清华等曾对肺癌侵犯左心房，并在左心房内形成巨大癌栓者，在体外循环下施行肺叶切除、部分左心房切除和左心房癌栓摘除术获得成功。其中1例左肺中心型肺癌侵犯左肺动脉干和左心肺静脉干，肺癌沿左肺上静脉干向左心房腔内延伸，并在左心房内形成一8.5cm×8.0cm×8.0cm大小癌栓，在体外循环下施行支气管、肺动脉袖状成型左肺上叶切除、部分左心房切除、左心房癌栓摘除术，获得成功。周清华等还对肺癌侵犯胸主动脉的患者在部分体外循环转流下施行肺叶切除，合并部分胸主动脉切除、人造血管置换术，术后生存时间最长者达8年。
此外，亦有学者将体外循环技术用于肺癌气管全隆凸成型术，获得较好的近、远期效果。
体外循环用于肺癌手术的优点是：①体外循环下施术，心脏和肺均无血流，对侵犯心脏、大血管的晚期肺癌，可在无血条件下切除。该法除能使常规方法不能切除的肺癌获得根治性切除外，还可避免常规方法容易导致意外性大出血；②术中无需换气，可将气管、支气管任意开放，施行较复杂的气管、隆凸和支气管重建手术；③可避免手术钳阻断下的操作，减少剥离压迫肿瘤或应用手术器械而导致的肿瘤细胞血性播散的机会。
（二）肺癌的扩大切除
1．扩大胸壁切除
周围型肺癌的8%～10%在就诊时，肿瘤已侵犯胸壁。过去，对此类患者多采用局部放疗和全身化疗。近年来，有关肺癌侵犯胸壁行扩大胸壁整块切除的报道日渐增多。对侵犯胸壁的肺癌应尽量作整块切除，胸壁切除范围应超过受累肋骨上下各一根正常肋骨，前后缘做肋骨全长或超过病变边缘5cm以上的整块切除［包括肋骨、胸膜、肋间肌和（或）浅层胸壁肌］。Albertucci等对37例侵及胸壁的周围型肺癌，采用两种不同的术式，16例T3N0M0者行胸膜外肺切除术，5年生存率为33%；对另21例T3N0M0者行肺切除加整块受累胸壁切除术，5年生存率为50%。作者认为，凡是肺癌与壁层胸膜紧密粘连者，均应行肺切除加整块胸壁切除术，而不应行胸膜外肺切除。
胸壁受侵犯的肺癌，术前、后均应行局部放疗。术前放疗主要用于胸壁受侵范围较广者，放疗总量30Gy，分10天完成，放疗结束后2或3周施行肺切除加胸壁切除。术后还应适当补充放疗。Carrel等对46例侵犯胸壁的T3肺癌作回顾性分析发现：21例术后行放疗者，术后5年生存率为56%；25例术后未行放疗者，其5年生存率仅为29%。
2．扩大胸主动脉切除
肺癌尤其是左上叶肺癌，容易直接侵及胸主动脉。以往对这种肺癌，无论是术前诊断，还是术中探查确诊，均被视为外科治疗的禁忌证，而仅给予放疗或放化疗。这类肺癌不但生存率极低，且患者在放疗中常因肿瘤与主动脉穿通致大出血而死亡。近年来，文献中陆续有关于肺切除扩大部分胸主动脉切除的报道。正津报道4例左肺癌侵及降主动脉，行左全肺或左上叶扩大胸主动脉部分切除，术后平均生存30月。Matsumoto等在离心泵辅助循环下，对3例侵及胸主动脉或左锁骨下动脉的肺癌，施行肺切除扩大胸主动脉切除、人造血管置换，获长期生存。Shinada等对3例侵及主动脉的肺癌施行左全肺扩大胸主动脉切除，3例均为降主动脉中层受累，显微镜下见主动脉弹力层受侵。1例患者部分阻断主动脉，2例在体外循环下完全阻断主动脉，施行主动脉切除。术后1例存活56月，1例20月，另1例术后3月并发脓胸，死于主动脉的Dacron片缝线出血。Nakahara等报道对3例肺癌侵及主动脉者行扩大主动脉切除，其中2例在股动、静脉转流下行主动脉弓和左颈总动脉切除重建，1例术后12月死于肺癌转移，1例死于再手术中的大出血；另1例肺鳞癌在升主动脉和降主动脉转流下行主动脉弓和左锁骨下动脉切除重建术，术后2年仍存活。周清华对3例侵犯胸
主动脉的肺癌施行肺切除合并部分胸主动脉切除、人造血管置换术。其中1例术后存活时间已达8年。
3．扩大上腔静脉切除
肺癌合并上腔静脉综合征（SVCS）是肺癌最严重的并发症之一。患者一旦出现SVCS，绝大多数在3个月内死亡。外科旁路术和经皮穿刺放置血管内支架，虽能暂时缓解上腔静脉梗阻，但患者将在短期内死于癌转移或SVCS的复发。近年来，国内外部分学者对这类患者施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管置换术，获得较好的临床效果，部分患者获得长期无癌生存。Jeanfaivre等报道7例肺癌伴SVCS患者，施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管重建术，其中1例存活5年，5例存活2年，1例存活6月。Magnan等报道10例肺癌伴SVCS施行上腔静脉切除、人造血管重建术，1、3和5年生存率分别为70%、25%和125%。周清华等对31例伴SVCS的患者施行支气管、肺动脉双袖状成型右肺上叶切除、扩大全上腔静脉切除人造血管置换术，除2例术后2年死于肺癌肝转移、2例术后2年死于肺癌脑转移外，余27例术后无癌生存最短3个月，最长者已达5年10月。1991年，Dartevelle等报道22例肺癌或纵隔恶性肿瘤侵及上腔静脉的患者，施行上腔静脉切除、人造血管置换，其中8例行上腔静脉近、远心端人造血管移植。10例人造血管一端与头臂静脉吻合，另一端与右心房吻合。全组术后死亡率为4.5%，5年生存率为48%。
肺癌伴SVCS的患者，病情严重，全身情况较差，手术适应证的选择应慎重。周清华等的标准是：①内脏功能能耐受本手术；②经临床、CT或MRI及全身骨扫描等检查，确定肺癌局限在一侧胸腔，而无对侧纵隔淋巴结和远处转移；③非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）者；④无名静脉和上腔静脉内无血栓形成者。
肺癌伴SVCS的患者，行外科手术应给予抗凝治疗，在拔除胸腔引流管前肌注双嘧达莫，每次10mg，每天3次；拔除胸腔引流管后用华法林抗凝治疗，将凝血酶原时间延长1.2～1.5倍。一般需终身抗凝治疗。此外，均应行术后补充放疗和化疗。
4．扩大左心房切除术肺癌侵及心包或沿肺静脉干累及肺静脉基底部与左心房汇合处，均可侵及左心房。过去对这类病变均放弃手术，目前则主张采用扩大左心房切除术，甚至在体外循环下施术。1997年，Yamato等对8例侵及左心房的T4肺癌施行肺切除扩大部分左心房切除术，其中7例在非体外循环下施术，1例在体外循环下施术。4例患者无癌生存，其中3例生存时间超过5年。周清华等报道对70例侵及左心房的中心型肺癌施行扩大左心房切除术，至今生存时间最长者已达10年。周清华等还对1例左上肺中心型肺癌侵及左肺动脉干、左肺上静脉干，并沿左肺上静脉干腔内延伸入左心房腔内，形成一8.5cm×8.0cm×6.5cm大小的癌栓者，在体外循环下施行左心房内癌栓摘除、部分左心房切除、支气管肺动脉袖状成型左上肺叶切除术，获得成功。Usuda等报道2例扩大左心房切除者，术后存活时间均超过5年。Shirakusa等报道4例在体外循环下行右全肺切除，扩大部分左心房切除术，2例获得长期无癌生存。Yamato等还成功地对1例肺癌侵及左右心房的患者在体外循环下施行右全肺切除、扩大部分左、右心房壁和房间隔切除及人造物补片修补重建术。
肺癌侵犯左心房，行肺切除扩大左心房切除术，适应证选择应遵循下列原则：①内脏功能耐受本手术者；②经临床检查、CT或MRI、全身放射性核素骨扫描等检查，确定肺癌局限在一侧胸腔，面野外对侧胸腔和远处转移者；③NSCLC者；④无癌性心包积液者；⑤估计左心房切除范围小于1/3者。
肺切除扩大部分左心房切除术患者，术后均应给予补充放疗和术后化疗。只要病例选择恰当，术后许多患者可以获得长期无癌生存。
（三）改进肺癌外科手术方法
1．肺上沟瘤手术方法的改进
以往的经验指出，诊断后的肺上沟瘤无论是外科治疗，还是放疗，其平均生存时间都只有10～14月。近年来，对肺上沟瘤的治疗方法有明显改进，并已获得良好的临床效果。其基本方法是：术前放疗30Gy，在10天内完成。放疗结束后2～3周施行扩大性切除术，切除范围包括第1肋全长，第2和第3肋的后部，上三个胸椎椎体的部分，以及相应的横突，肋间神经根和第8颈神经根、臂丛的下干，部分星状神经节和交感链，受累的肺叶，以及肺门、纵隔淋巴结。Muscolino等报道15例肺上沟瘤术前放疗加外科手术的5年生存率为26.6%，其中根治性切除组5年生存率为57%。Okubo等报道14例肺上沟瘤采用术前放疗加扩大切除术的5年生存率为38.5%。Ginsberg等报道一组100例肺上沟瘤采用上述治疗方法，其5年生存率达41%。Paulson等报道120例肺上沟瘤的治疗结果，其中74例采用术前放疗加扩大切除术，5年生存率为31%，10年生存率为26%，15年生存率为22%，其中7例患者生存时间超过20年；而行常规手术的46例5年生存率为0%。不难看出，术前放疗加扩大切除可明显提高肺上沟瘤患者的长期生存率。
2．肺癌手术之淋巴结廓清
众所周知，肺癌常伴有淋巴道转移，且与肺癌患者的预后有密切关系。但是，对于肺癌手术淋巴结廓清的方式和范围，意见尚不一致。有的学者主张行彻底的淋巴结廓清，另一些则主张选择性廓清。近年来国内外的研究表明，肺癌术后5年生存率与胸内淋巴结清扫是否彻底有密切关系。相同病期和组织学类型的肺癌，行淋巴结廓清者的5年生存率明显高于未做淋巴结廓清者。此外，胸内淋巴结可以呈跳跃式转移，胸内淋巴结大小与是否存在癌转移亦不成正比。部分在纵隔胸膜外“看不见”、“摸不着”的淋巴结，经剖开纵隔胸膜仔细寻找发现的淋巴结，经病理证实却有高达30%左右的癌转移率。这些潜伏在纵隔内“看不见”、“摸不着”的淋巴结，如不彻底清扫，将成为术后复发转移的祸根。因此，目前多主张肺癌手术时行彻底的胸内淋巴结廓清。
Martini等报道598例Ⅰ期NSCLC外科治疗结果，全组5年生存率为75%，10年生存率为67%，而仅行肺切除不做淋巴结廓清者，5和10年生存率分别仅为59%和32%。Esato等报道48例经临床和胸部CT检查确定为Ⅰ期非N2肺癌者（T1～2N0M0），对27例清扫其第1、2、3、4、7、8和9组淋巴结，另21例仅行肺叶切除。前者术后1，3和5年生存率分别为92.6%、749%和74.9%，而后者分别为71.4%、61.9%和41.3%。Ishida等报道221例直径小于3cm的周围型肺癌，对其中121例行彻底淋巴结廓清术，病理证实淋巴结呈“跳跃式”转移者占286%，另100例仅行肺叶切除术。行淋巴结廓清组5年生存率为51%，而非廓清组5年生存率仅为33%。前者虽使约1/3的肺癌由Ⅰ期“变为”Ⅲa期，但其5年生存率却较后一组所谓Ⅰ期肺癌高约20%。
综上所述，肺癌手术之淋巴结廓清对肺癌患者有两个好处：①能明显提高5年生存率；②能更准确地判断肺癌的病期，以便制定术后治疗方案。
二、肺癌外科手术治疗与多学科综合治疗
至今，肺癌的治疗效果仍不十分满意，总的5年治愈率在10%左右。究其原因主要有：①没有像乳腺癌、子宫颈癌、食管癌那样有效的普查方法，所以绝大多数患者在确诊时已属中晚期；②对影响疗效的诸多因素还不明确，除了病理类型和分期以外，患者的免疫功能、内分泌功能状态，以及某些癌基因、抑癌基因的功能状态和结构的细微改变，均对预后有一定影响；③肺癌尤其是小细胞肺癌（SCLC），常常不仅是局部疾病，而是一个全身性疾病，现有的治疗方法对控制局部病变常有效，但对全身疾病往往无效；④对多学科综合治疗理论和方案尚存在争论，且尚未有真正有效的、个体化的综合治疗方案。近年来，人们逐渐认识到，肺癌外科治疗后远期生存率不能提高的主要原因，不在于人们不能使肺癌局部得到控制，而在于不能有效地早期发现、预防和治疗肺癌的亚临床转移和全身的远处转移。换句话说，肺癌是一种全身性疾病，而非局部疾病。许多在手术时甚至手术后诊断的所谓早期肺癌实际上已有亚临床的远处转移，这是造成外科治疗失败和患者死亡的主要原因。因此，人们开始认识到肺癌外科治疗加术前、后化疗、放疗、免疫治疗的多学科综合治疗的重要性。多学科综合治疗就是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、细胞分化程度、生物学行为、免疫功能状况、肺癌相关基因功能改变、肺癌侵犯范围（病理）和发展趋向的情况，既从患者的局部，亦从整体观点出发，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，制定个体化的治疗方案，以期较大幅度地提高治愈率和患者的生活质量。
1．小细胞肺癌以手术为主的多学科综合治疗
SCLC生长快，倍增时间短，转移发生早而广泛，过去一直视为外科治疗的禁忌证。然而，虽然大部分SCLC对化疗敏感，相当部分患者经初治后可完全缓解，但化疗缓解后再用巩固化疗效果不佳，且胸内局部复发率极高。放疗虽能较好达到局部控制，但肺癌细胞在接受放疗过程中能产生放疗耐受性。即使应用局部放疗加化疗，胸内局部复发率仍高达35%～50%。近年来，人们在不断探索应用化疗→手术→化疗、手术→化疗、化疗→手术→化疗+放疗、手术→化疗→预防性全脑照射等以手术治疗为主的多学科综合治疗模式，并已取得较好的效果。Wada等报道对46例SCLC术前化疗→手术→化疗的综合治疗，其Ⅰ和Ⅱ期5年生存率达到80%，Ⅲa和Ⅲb期5年生存率亦达到10%。Thomas报道一组132例SCLC，行根治切除术后辅以化疗，5年生存率达23%。加拿大一组SCLC术后加化疗、预防性脑照射和纵隔放疗，5年生存率为31%。Hara等对81例局限性SCLC进行前瞻性研究，以确定外科手术为主的多学科综合治疗的作用。其中45例行非手术治疗，36例行手术治疗。手术组19例先手术、后化疗，另17例先化疗3周期，再手术→化疗。该组的5年生存率为38%，其中先手术后化疗者为42%，先化疗后手术者为33%。而单纯放疗者，Ⅰ期5年生存率为20%，Ⅱ和Ⅲa期患者均在2年内死亡。Saler等将48例SCLC随机分为单纯手术治疗组和综合治疗组，后者先行根治性切除，然后行术后化疗，局部放疗和预防性全脑照射。两组5年生存率分别为25%和47%。
因此，以外科治疗为主的多学科综合治疗已逐渐成为SCLC的标准治疗方法，无论采取哪一种综合治疗模式，均能明显提高SCLC的远期生存率。对于T1～2N0M0的周围型SCLC，多主张先手术再化疗或放化疗；而对于中心型Ⅱ期、中心型、周围型Ⅲa期SCLC，则主张先化疗，达到完全或部分缓解再行手术治疗。
2．非小细胞肺癌以手术治疗为主的多学科综合治疗
对于NSCLC的综合治疗问题，过去看法不一致，目前逐渐趋向一致。对于T1～2N0M0的早期NSCLC主要单行根治术，其5年生存率可达70%～85%。Ⅱ期NSCLC应行手术为主的综合治疗，以提高5年生存率。近年来，对于Ⅲa期NSCLC，术前化疗→手术→化疗+局部放疗，或术前介入化疗→手术→术后化疗+局部放疗的综合治疗模式，越来越受到人们的重视。一组73例Ⅲa期患者，先行MVP方案化疗2～3周期，然后手术治疗，术后再给予化疗加放疗。全组术前化疗后77%获得缓解，12%术后病理标本已无肿瘤细胞残留，其3年生存率为44%，5年生存率为24%。
非小细胞肺癌的多学科综合治疗模式包括：术前新辅助化疗（neoadjuvant therapy）、术前放化疗、术前支气管动脉介入化疗、根治性外科切除术后化疗+免疫治疗+放疗、术前诱导化疗或(和)放疗+术后化疗+免疫治疗+放疗，以及根治性外科手术+术后化疗+免疫治疗+放疗等模式。
术前放化疗主要是用于肺癌有外侵或肿瘤较大的Ⅲ期NSCLC。如肺上沟癌、中心型的Ⅲ期肺癌。化疗2～3周期，放疗30Gy～40Gy。化疗方案常采用FP、EFP、EP、CAP等。术前放化疗的缓解率在50%～70%之间，约40%的患者病期降低。
术前诱导化疗主要用于病变范围大，估计手术不能完全切除的Ⅲa期或Ⅲb期NSCLC，以化疗创造条件，待肿瘤缩小或/和病期降低后再行手术治疗。术前诱导化疗常采用MVP、EP、EFP等方案，近期报道有采用Taxotere+DDP、NVB+DDP、Gemzar+DPP，以及Gemzar+Taxol的报道。术前诱导化疗的缓解率在40%～75%之间，其中8%～21%的肿瘤诱导化疗后可获得组织学完全缓解（histological complete response, HCR）。对这类患者，术前诱导化疗+手术+术后化疗、放疗、免疫治疗的5年生存率，有文献报道可达30%左右。此外，亦有报道应用支气管动脉介入化疗作为术前诱导化疗用于中心型Ⅲ期NSCLC，其局部缓解率似乎优于全身化疗。周清华等一组资料显示，其有效率达70%，HCR达15%，5年生存率达32%。
对于NSCLC非根治切除术后多学科综合治疗的疗效亦有肯定的结果。其方式应根据患者的个体情况采用不同的多学科综合治疗模式。对于腺癌和大细胞癌原则上应先作术后化疗2周期，再补充放疗，放疗结束后再补充2～3周期化疗。对这类患者，术后放疗能降低或推迟局部复发率，但不能延长生存率；化疗对可能存在的亚临床转移有推迟转移发生时间，甚至消灭亚临床转移的作用。因此，化疗有一定延长生存的作用。
对于NSCLC根治术后的多学科综合治疗问题，应根据不同的病理类型、病期、肺癌的生物学行为，以及患者的个体差异，采取不同的治疗模式。对T1～2N0M0的Ⅰa、Ⅰb期肺鳞癌，术后一般不需补充放、化疗，而Ⅱ期以上者，应当给予术后综合治疗。对于容易发生血循环转移的大细胞癌和腺癌，无论病期早晚均主张行术后多学科综合治疗。对于这类患者，术后多学科综合治疗对患者利大于弊。
值得注意的是无论是根治或非根治术后的NSCLC，其术后化疗、放疗应当有别于未施行手术切除，单纯放化疗的患者，其化疗强度、周期数，以及放疗剂量，疗程均应有所不同，否则可能会“治疗过度”，不但不能提高生存率，相反会加速患者的死亡。此外，在术后放、化过程中，必须十分重视患者免疫功能的支持和全身的支持治疗。总之，以外科手术为主的多学科综合治疗必将取代单纯手术或单纯放化疗的方法，且能明显提高NSCLC外科治疗的疗效。多学科综合治疗是下一个世纪肺癌治疗的方向。
三、肺癌外科治疗与肺癌外科细胞分子生物学
传统的肺癌外科是以解剖学、组织学、病理学为基础、通过物理诊断、影像学检查、内镜检查，以及组织活检等手段，以明确诊断、确定病变范围等。在此基础上制定手术方案，确定切除范围，以及是否进行多学科综合治疗。近年从理论上兴起的“肺癌外科细胞分子生物学”，以肺癌为研究对象，以分子机制阐明肿瘤发生的规律，并试图用分子手段去诊断、预测和治疗肺癌，于是出现了肺癌“分子诊断”、“分子指征”、“分子预后”、“分子治疗”（基因治疗）的概念。在肺癌外科治疗中，肺癌的“分子分期”、“分子定界”、“分子预后”已具有临床应用意义。
1．肺癌的分子分期（molecular staging）
肺癌分子生物学分期的目的是在原有TNM分期的基础上，把分子生物学的理论和技术应用到肺癌分期中，为肺癌的外科治疗和预后提供分子依据。肺癌是较早，也是较多探讨分子分期的恶性肿瘤。周清华等1994年报道肺癌中Ki-ras基因12位点突变与肺癌病期有密切关系，可能是独立于TNM分期、组织学的不良预后因素，在腺癌尤为明显。1996年西班牙学者Rosell等亦提出了同样观点，在作者报道的没有Ki-ras点突变的Ⅰ期肺癌，其中位生存时间为41.5个月，而有突变组则为27个月。Kwiatkowski等认为Ⅰ期非小细胞肺癌有6个预后因素，其中3个是分子生物学改变，即p53表达，K-ras12点突变和H-ras p21不表达。周清华，陈晓峰等亦报道，nm23基因的表达水平与病期有密切关系，在相同病期和组织学类型的肺癌患者，nm23表达异常者其生存率明显低于表达正常者。此外，还有作者报道应用分子生物学技术检测患者血液循环中的瘤细胞用于肺癌分子分期。
2．肺癌的分子预后（molecular prognosis）
准确判断肺癌病人的预后对设计病人的治疗方案极为重要。目前，估计肺癌病人外科治疗预后主要依据组织病理学和病理分期（P-TNM）。然而，大量的临床研究证明一些无临床症状的Ⅰ期NSCLC（尤其是腺癌和大细胞癌），约20%的患者根治性外科手术后最终死于远处转移，而部分侵犯心脏大血管的Ⅲb期肺癌（尤其是鳞癌），如能施行扩大的根治切除术，许多患者却能获得长期无癌生存。因此，应用现代分子生物学的理论和技术的研究成果，如癌基因、抑癌基因、转移相关基因等为分子标志物来估计肺癌的恶性程度、转移复发的危险度，以补充病理学检查和TNM分期的不足，更精确地判断病人的预后，为术后的多学科综合治疗提供依据，这种“分子预后”的方法将是下一个世纪肺癌研究领域的前沿和研究热点。周清华等报道应用免疫组化，Southern印迹和Northern印迹等方法检测肺癌中nm23-H1和nm23-H2基因的低表达，等位基因缺失与肺癌转移和预后有密切关系，可用于监测患者预后和指导术后的多学科综合治疗。1999年，Marchetti等报道Ⅰ期非小细胞肺癌中端粒酶活性是预测患者术后生存率最有意义的指标。1996年，Betticher等报道非小细胞肺癌中CCND1基因的表达水平与患者预后有密切关系。1994年，周清华等报道非小细胞肺癌中Ki-ras基因突变与非小细胞肺癌患者预后有密切关系，伴有Ki-ras点突变者，5年生存率为24%，不伴有Ki-ras点突变者则为40.4%，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。
3．肺癌的分子定界（molecular assessment）
肺癌切除是否足够，支气管残端是否有癌细胞残留，这就是肺癌外科手术的定界问题。传统的定界方法是术中快速冰冻切片检查确定是否有癌残留，但临床上却有不少冰冻或术后病理报道无癌残留而出现局部复发者。1995年，Brennan等应用PCR技术检测25例手术切除的头颈鳞癌标本中切缘组织p53突变情况，所有标本均经病理学证实其切缘组织中无肿瘤细胞残留，但其中13例有p53基因突变，经术后8～27个月随访，p53阳性的13例病人中有5例肿瘤复发，而p53阴性的12例病人无1例复发。近年来，国外学者亦报道肺癌支气管残端病理检查无癌残留的患者，如有p53基因和Ki-ras基因突变，则这类患者中的部分患者术后出现局部复发。因此，应用分子生物学技术，可以发现隐惹性癌灶，准确判断肺癌浸润的边界，称之为“肺癌分子定界”。
四、问题与展望
肺癌外科治疗已走过60多年的历史，随着社会的进步和科学技术的发展，一些新理论、新技术不断地被发现，并在肺癌外科中应用，使肺癌外科治疗获得了长足的发展。然而，我们必须清醒地认识到肺癌外科治疗的总治愈率、术后5年生存率仍不尽人意，有待提高；目前外科治疗的肺癌绝大部分属中晚期，为能使更多的早期肺癌获得早期手术机会，需在各级医务人员和患者中加强肺癌基础知识的普及和宣传；标准化的、规范化的、个体化的、行之有效的以外科手术为主的综合治疗模式有待探索；肺癌外科手术规范化、标准化尚待统一；肺癌的TNM分期，应与肺癌生物学行为分期、分子生物学分期有机结合，以制定新的“个体化分期”；既能提高肺癌根治率，又能提高患者术后的生活质量的目标远未达到。相信随着科学技术的发展，人们对肺癌生物学行为，分子病因学认识的不断加深，以及新技术在肺癌外科手术中的应用，在下一个世纪以外科手术和基因治疗为主的新的综合治疗模式，必将成为人类最终战胜肺癌的新手段。
作者单位：华西医科大学附属第一医院肿瘤中心
参考文献
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