参一胶囊治疗肺癌Ⅱ期临床试验总结

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　林洪生 李树奇 朴炳奎 陈长怀 张宗歧 张培彤 董海涛

　　摘　要 目的：考察吉林长春亚泰制药有限公司研制参一胶囊对中晚期肺癌的疗效及对人体的毒副作用。方法：采用随机对照的方法，应用参一胶囊配合化疗治疗120例肺癌患者，单纯化疗31例肺癌患者。结果：本试验结果显示参一胶囊能提高化疗疗效，肺癌试验组有效率(PR+CR)为33.3%，化疗组为12.9%，两组相比，P＜0.05。参一胶囊能改善气虚证的证候和临床症状，试验组对气虚证临床症状改善的有效率明显高于化疗组(P＜0.05)，参一胶囊能够提高肿瘤患者免疫功能，研究结果显示NK细胞提高率试验组为54.1%、化疗组9.7%，T细胞亚群检测结果(CD4/CD8)显示，试验组提高率41.7%，化疗组12.9%,两组比较差异显著。参一胶囊能提高患者的生存质量，Karnofsky评分试验组明显优于对照组(P＜0.01)。结论：参一胶囊与化疗合并用药对气虚证肿瘤患者有增效减毒作用，能够改善气虚证候, 提高免疫功能和生存质量，增加体重，是安全有效的一类中药新药。

　　关键词：参一胶囊；肺癌；治疗

　　参一胶囊（人参皂甙Rg3）是吉林长春亚泰制药有限公司所申报生产的一类中药新药。临床前药效学试验证实，人参皂甙Rg3联合化疗具有增效减毒作用，并能提高免疫功能，抑制肿瘤浸润转移(1-2），适用于气虚证患者。该药已完成Ⅰ期临床试验，证实其在有效剂量内应用安全、无明显毒副作用。经卫生部药政局批准同意进行Ⅱ期临床试验研究，Ⅱ期临床研究由中国中医研究院广安门医院卫生部临床药理基地负责（批件文号：药申临字[97]ZL-77号）。根据我国中药新药审评办法及中药新药临床研究指导原则，我院于1998年5月~1999年4月组织了5家省级以上医院进行Ⅱ期临床试验研究，对该药的疗效、安全性和不良反应做出认真、严格、科学地评价。

　　本试验观察属于中医气虚证的肺癌151例，化疗组31例，总结中将化疗加参一胶囊组称为试验组，不加其他中药单用化疗组称为化疗组，现将其II期临床试验研究总结如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 药品

　　由吉林长春亚泰制药有限公司提供，0.8mg/kg,40~50mg/日,一日二次,饭前半小时温开水送服，批号:980501。

　　1.2 病例选择标准

　　A.中医诊断依据 气虚证：1)神疲乏力；2)少气懒言；3)呼吸气短；4)自汗；5)纳谷少馨；6)舌质淡/舌体胖/有齿痕；7)脉虚无力(弱、细、软)。以上七项中具备三项可诊断。B.西医诊断标准:经病理组织学和(或)细胞学及相应检查确定诊断的肿瘤患者,诊断标准参见中国卫生部医政司《中国常见恶性肿瘤诊疗规范》。

　　1.3 一般资料:

　　共观察151例有明确病理诊断或细胞学诊断以WHO的TNM分期标准选择II～Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，全部为住院患者, 其中鳞癌74例，腺癌70例，腺鳞癌7例，男性109例，女性42例，最小年龄31岁，最大年龄70岁，平均年龄53.8 岁。II期患者12例, III期患者64例,IV期患者75例，Karnofsky评分均在60分以上, 病人采用随机分组。试验组,化疗+参一胶囊; 对照组, 单纯化疗。两组比较无明显差异,患者均在治疗前后各一周进行各项指标检查, 治疗期间均按方案用药, 不加任何其他抗肿瘤药物和特殊免疫制剂。

　　1.4 治疗方法

　　试验组：化疗+参一胶囊，化疗2周期(6~8周),同时服用参一胶囊,0.8mg/kg,40~50mg/日,一日二次,饭前半小时温开水送服。对照组：单纯化疗，化疗二周期(6~8周),不用其他中药。化疗方案:EP、MVP方案。

　　1.5 抽血方法

　　T细胞亚群、NK细胞的测定：所有患者入院初，清晨空腹抽静脉血，每人1ml,按1∶9加抗凝剂，加100μl EDTANa2,振荡，混匀。准备流式专用管3支，分别加入3种不同的单克隆抗体，注意每支管的编号。每管加100μl抗凝血，用振荡器轻振。温浴避光15～30分钟,加Optilyse B溶血素100μl，轻振，室温8～10分钟。加蒸馏水2 ml，轻振，室温8～10分钟。离心1500rpm,5分钟。弃上清，加PBS 0.6ml,待测。T细胞亚群、NK细胞试剂购自Immunotech公司，采用FACSort流式细胞仪测定。

　　二、试验结果

　　1.疗效:本组肺癌151例中, 试验组有效40例, 占33.3%，化疗组4例, 占12.9%，二组有效病例相比P＜0.01。

表1 治疗后肺癌癌灶变化的比较

　　2.气虚证候有效率

　　Ⅱ期临床试验结果表明, 肺癌化疗组加用参一胶囊后，气虚症状明显改善，疗效好于对照组(见表2)。

表2 肺癌气虚症状改善的比较

　　试验组与化疗组比较,卡方检验: #p＜0.05, ##P＜0.001。

　　3、生存质量提高率

　　比较治疗前后卡氏( Karnfsky )评分上升或下降及体重增加或减少情况, 来评价肿瘤患者的生存质量。治疗前患者的生存质量按Karnofsky活动状态分级进行评定,凡在疗程结束后,较治疗前评分增加或减少大于10分者为“升高”或“下降”, 增加或减少未超过10分者为“稳定”; 同时, 凡在疗程结束后较治疗前体重增加或减少1公斤者为“上升”或“下降”, 增加或减少未超过1公斤者为“稳定”。

　　表3、表4可见, 试验组治疗后卡氏评分升高例数较化疗组明显增多，统计学分析差异显著（p＜0.05）。表3、表4可见,试验组治疗后体重增加例数亦较化疗组体重增加例数为多,统计学分析具有显著性差异（p＜0.05）。

表3 各组生存质量情况的比较

　　试验组与化疗组比较,Ridit检验: #P＜0.05。

表4 各组体重变化情况的比较

　　试验组与化疗组比较, Ridit检验: ##P＜0.05。

　　4、免疫功能提高率

　　比较治疗前后对患者免疫功能的影响，较疗前提高310%;较疗前下降310%者为下降;较疗前上升、下降不足10%者为稳定。肺癌试验组治疗后NK细胞明显提高, 与化疗组相比差异显著(#P＜0.05,见表5)。肺癌试验组治疗后CD4/CD8比值与化疗组相比，有显著差异(#P＜0.05,见表6) 。

表5 治疗后自然杀伤细胞(NK细胞)各组变化的比较

　　试验组与化疗组比较, Ridit检验: #P＜0.05。

　　表6 治疗后CD4/CD8比值变化的比较

　　试验组与化疗组比较，Ridit检验：#P＜0.05。

　　表7 肺癌治疗前后T淋巴细胞亚群变化的比较

　　5、治疗前、后血象变化的比较

　　经用参一胶囊治疗后，对白细胞影响不大，说明参一胶囊对白细胞有一定的保护作用；而化疗组白细胞明显下降，两组比较差异显著。

　　6、不良反应观察

　　按化疗药急性及亚急性毒性分级标准统计，参一胶囊未见对心、肝、肾功能有明显影响。

　　三. 讨 论

　　参一胶囊--人参皂甙Rg3是由中药人参提取而成。人参大补元气，固脱生津，是自古以来治疗虚证之要药。可补阳中之阴，阴中之阳;鼓舞脾胃,益气养血。近代研究证明,人参有抑癌作用(3),在肺癌、肝癌及其他癌症治疗的方剂中有效，同时能提高免疫功能(4)，减轻化疗药物的毒性作用。人参总皂甙是人参的主要有效成份，文献报告和试验研究证明经过提取出有效成分的药理作用优于人参(5)。参一胶囊是由人参皂甙Rg3单一成分组成的中药一类新药。临床前药效学试验结果证实,该药有明显的抑瘤作用和抗转移作用(即对小鼠移植性肿瘤黑色素瘤、Lewis肺癌、S180肉瘤有抑制作用; 对裸鼠移植人体B16黑色素实验转移、Lewis肺癌自发转移、Lovo人体肠癌转移、MGC人体胃癌转移模型有抑制作用),而人参总皂甙抑瘤作用不明显,且无抗转移作用(6-7); 该药与化疗(CTX、5-FU、MTX)合用有增效作用,而人参总皂甙则未见有增效作用的报道。

　　本试验观察了151例肺癌住院癌症患者，试验随机分为试验组和对照组，不同组别的性别、年龄及临床分期均无明显差异，具有可比性。Ⅱ期临床试验研究结果表明, 参一胶囊能提高化疗疗效，即对化疗有明显增效作用，本试验显示试验组有效率(PR+CR)为33.3%，化疗组为12.9%，二组有效病例相比，P＜0.05。参一胶囊能改善气虚证的证候和临床症状，试验组对气虚证临床症状改善的有效率明显高于化疗组(P＜0.05)，试验组131例肺癌患者的气虚症状改善的有效率分别为神疲乏力72.5%,少气懒言57.3%，呼吸气短42.3%，纳谷少馨55.0%，自汗72.7%,对照组分别为神疲乏力7.1%，少气懒言8.7%，呼吸气短25.9%，纳谷少馨0%，自汗0%,两组比较统计学分析差异显著(P＜0.01)。参一胶囊能够提高肿瘤患者免疫功能，151例患者中116例行NK细胞检测，结果显示NK细胞提高率分别为试验组54.1%、化疗组9.7%，两组相比差异显著(P＜0.05)，T细胞亚群检测结果(CD4/CD8)显示，试验组提高率41.7%，化疗组12.9%，两组比较有明显差异(P＜0.05)。

　　参一胶囊能提高患者的生存质量和体重，试验组疗后生存质量(Karnofsky评分)和体重明显高于疗前，仅有个别人生存质量下降，而化疗组下降明显，试验组明显优于对照组(P＜0.01)。参一胶囊对化疗造成的白细胞下降有保护作用，病例每周一次血常规化验结果显示,在保护白细胞(WBC)功能上,试验组WBC治疗前后相比无明显变化,而化疗组疗后血象下降明显。组间比较显示,试验组对WBC保护作用明显优于化疗组; 血红蛋白和血小板检查也提示,试验组略优于化疗组,但无统计学意义。参一胶囊无明显的毒副作用，试验组观察120例肿瘤患者没有发现心、肝、肾功能损害。

　　总之，本试验对151例肺癌患者进行了II期临床试验研究，参一胶囊与化疗合并用药对气虚证肿瘤患者有增效减毒作用，能够改善气虚证候, 提高免疫功能和生存质量，增加体重，保护白细胞；安全，无毒副作用。参一胶囊适用于气虚证肿瘤患者，是安全有效的一类中药新药。

　　Ⅱ期临床研究协作组参加单位及负责人：上海第二军医大学附属长征医院王杰军，安徽医大附属医院陈振东，天津市肿瘤医院卫生部临床药理基地谢广茹，大连医大临床药理基地周明臣、刘基巍，黑龙江省肿瘤医院隋广杰。

　　作者单位：中国中医研究院广安门医院肿瘤科（100053）

　　参考文献

　　1. Shinkai-K,Akedo-H,Mukai-M, et al. Inhibition of in vitro tumor cell invasion by ginsenoside Rg3. Jpn-J-Cancer-Res. 1996; 87(4): 357

　　2. Iishi-H,Tatsuta-M,Baba-M, et al.Inhibition by ginsenoside Rg3 of bombesin-enhanced peritoneal metastasis of intestinal adenocarcinomas induced by azoxymethane in Wistar rats. Clin-Exp-Metastasis. 1997; 15(6): 603

　　3. 陆平成, 张旭, 周坤福,等.人参皂甙联合TNF对肿瘤的作用.南京中医药大学学报.1995;11(4):

　　27

　　4. 李卫平,陈敏珠.人参皂甙的免疫调节作用.安徽医科大学学报.1998;33(5):348

　　5. 陆平成, 詹臻, 周坤福,等.人参及人参联合TNF对肿瘤动物的作用.南京中医药大学学报. 1997;13(6):344

　　6. Tong-CN, Matsuda-H, Kubo-M. Pharmacological study on Panax ginseng C. A. Meyer. XV. Effects of 70% methanolic extract from red and white ginseng on the antitumor activity of mitomycin C .Yakugaku-Zasshi. 1992; 112(11): 856

　　7. Mochizuki-M, Yoo-YC, Matsuzawa-K,et al.Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenoside-Rb2, 20(R)- and 20(S)-ginsenoside-Rg3, of red ginseng. Biol-Pharm-Bull. 1995; 18(9): 1197