大肠癌术前介入化疗的基础与临床

大肠肛门病外科杂志 2002年第2期第8卷

南京军区南京总医院普外研究所210002　刘福坤

关键词：肛肠病

　　经血管性介入化疗（interventional chemotherapy）是指在X线电视引导下，将特制的导管选择或超选择地插入肿瘤区的主要营养动脉，直接注射抗癌药物，使局部生产较高的药物浓度，提高治疗效果。现在已作为大肠癌新辅助治疗的一种方法，疗效满意，并发症少。

　　1 大肠癌术前介入的血管选择

　　1.1 大肠的主要血管供给：肿瘤的动脉介入化疗需要二个条件，一是有主要供血动脉滋肿瘤，二是经皮穿刺插管能达到主要供血动脉。结肠的主要血供来自腹主动脉发出的肠系膜上和肠系膜下的动脉分支供给。腹段直肠主要由肠系膜下动脉分出的直肠上动脉供血，并在腹膜返折平面与两侧髂内动脉分出的闭孔动脉的直肠中动脉相吻合。腹膜返折平面以下的直肠血供主要由髂内动脉分出的阴部内动脉的直肠下动脉与直肠中动脉在直肠壁内吻合成血管网供给。

　　1.2 介入化疗的血管选择：大肠癌的介入化疗肛用Seldingers法经一侧股动脉插管，导管插入主要供血动脉起始部后，根据肿瘤染色判断主要血供来源。如果肿瘤染色不明显，则根据肿瘤所在的不同部位超选择插管。见表1.

　　2 化疗方案与抗癌药物分布

　　2.1 化疗方案：采用FAM或FAD方案，5-FU500～750mg/m2,MMC 15mg/m2，表阿霉素40mg/m2：FAD方案将MMC改为CDDP 60mg/m2。药物注射完毕后局部压迫15min，然后回病房平卧24h，为加快药物排出，减少毒性反应，均给静脉补液或水化治疗。化疗结束后7～10d进行手术。

　　2.2 抗癌药物分布：经静脉应用抗癌药物作全身化疗，药物可迅速广泛分布于各组织，组织的药物浓度下降很快。肿瘤所在局部药物浓度低，但全身的毒性反应和副作用相对较大，对实体瘤的作用有限。术前选择性经肠系膜上动脉或肠系膜下动脉插管灌注化疗药物，可使肿瘤所在的局部浓度提高数倍，甚至数十倍。药代动力学研究表明[1～3]药物与之间存在明显的量效关系，具有浓度依赖性，即局部浓度增加1倍，对瘤细胞的杀伤作用可增加10倍；介入化疗一次性给药，2/3以上的药物在靶器官内，仅不到1/3的药量至全身其它部位。除在局部能产生较好的治疗作用外，经动脉注入的药物还能再进入体循环，对全身也能起一定的治疗作用。

　　2.3 介入化疗的意义：术前化疗是80年代提出的新辅助治疗一种有效的治疗措施在临床上广泛应用。其优点有：①术前化疗可使临床期别降级，肿瘤缩小，有利于手术切除；②对已存在的微小转移和亚临床病灶能得到较早的控制，以减少术后的复发和转移；③一旦诊断明确，可立即进行治疗，不会因等待术前检查或手术而延误治疗；④术前应用联合化疗，抑制或杀伤了大量敏感的肿瘤细胞。可减少术中、术后有增殖活力的癌细胞发生医源性播散的可能；⑤在肿瘤各级血管和淋巴管未损伤前可以大大提高局部药物浓度；对肿瘤产生高效杀伤作用。

　　3 术前介入化疗的临床观察

　　术前介入化疗的疗效可以通过观察手术切除标本内坏死程度来判断，如肿瘤坏死面积大于60%认为有效。在病理观察上可分为四级[4]：0级：无效，癌组织无明显变化；Ⅰ级：轻度有效，/以内的癌组织变化；Ⅱ级：中度有效，/以上的癌组织发生变化；Ⅲ级：显效，癌组织全部坏死，消失，以肉芽和纤维组织代替。我们[5]在一组大肠癌的临床研究中发现介入化疗的有效率（中度有效和显效率）为67.7%，静脉化疗的有效率为36.8%，经肛门行保留灌肠的有效率只有8.3%。

　　4 化疗对细胞组织病理学的影响

　　我们通过对介入化疗后的组织病理学研究发现，术前介入治疗是经下述几个途径起治疗作用的。

　　4.1 诱导癌细胞凋亡：化疗主要是通过诱导细胞凋亡来实现其治疗作用的。我们[6]在一组直肠癌病人的临床研究中发现，介入治疗前，介入治疗后24h、48h、72h和治疗后7~10d分别取肿瘤组织，应用TUNEL法检测其凋亡细胞九（API），发现治疗后24h API较术前明显增高，直到治疗后7~10d仍明显高于治疗前，表明介入化疗诱导细胞凋亡是一持续过程。由于介入治疗后凋亡细胞增加，会使肿瘤生长减慢，产生治疗作用。

　　4.2 抑制细胞增殖：肿瘤的倍增主要取决于肿瘤细胞的增殖速率与细胞丢失（细胞凋亡和病理性坏死）之比。介入治疗不仅能诱导细胞凋亡，而且也能掏细胞增殖。我们[6]在一组直肠癌病人的研究中，通过测定增殖细胞核指数（PCNA）来了解细胞增殖情况，发现介入治疗后48h内PCNA明显低于治疗前水平，但在72h后开始回升，7~10d又进入增殖活跃期，PCNA反而高于治疗前水平。说明术前介入治疗抑制细胞增殖是暂时的，7~10d出现增殖活跃现象是符合肿瘤增殖动力学原理的。

　　4.3 促进肿瘤病理性坏死：介入治疗的另一重要治疗作用是通过增加肿瘤病理性坏死来实现的。我们[7]在一组胃癌患者介入治疗后的病理标本中发现，2/3的肿块在血管周围出现坏死灶，有的呈片状梗死表现；而对照组只有少数病灶在远离血管的边缘区存在浅表坏死现象。治疗组90%的标本血管壁水肿、内膜增厚，75%的病理切片中出现血栓形成，而对照组则很少发生。介入治疗后产生的小动脉炎，尤其小血管内血栓形成，可直接影响肿瘤血供，使肿瘤产生缺血性坏死。经我们对照研究发现，介入化疗组Ⅱ～Ⅲ级坏死率为67.7%，而静脉化疗组只有36.8%。

　　5 介入化疗的并发症的预防

　　大肠癌术前介入治疗创伤小，只要无严重心肺功能障碍，肝功能正常，无严重出血倾向性疾病均能应用。主要并发症为胃肠反应，一般在3d左右能恢复。为了减轻化疗药物的毒性反应，治疗后应适当补液，利尿，以加快药物排泄。介入治疗后少数病人患者总胆红素、谷丙转氨酶和肌酐轻度增高外，均未出现严重肝肾功能损害。骨髓抑制现象较全身静脉化疗轻。直肠乙状结肠由肠系膜下动脉发出的分支供血，其间侧支较少，在行超选择性插管介入化疗时应防止主要血管损伤。我们在210例的直乙状癌术前介入治疗中，8例患者出现较为严惩的化学性肠炎。其中1例行急诊手术治疗。这些患者在介入治疗后24h开始出现脓血性大便，每天20多次，同时伴有腹痛和腹胀。手术后切除的标本发现肠壁和肠系膜严重水肿增厚，肠腔狭窄，肠黏膜部分坏死脱落，形成浅表溃疡。病理发现主要动脉已经呈闭塞状态。所以，为防止这一并发平的发生，在行直乙状结肠癌介入治疗时不应在肠系膜动脉根部反复操作，以免引起血管痉挛或内膜损伤；化疗药物宜稀释，且推注要缓慢；治疗后可适当用一些血管扩张剂。