马蔺子素在食管癌放疗中增敏作用的临床研究

中华放射医学与防护杂志 1999年第5期第19卷 基础研究

作者：于甬华　陈延条　于金明　梁超前　孙新东　田世禹　韩俊庆　李建彬

单位：250117　济南，山东省肿瘤防治研究院放一科(于甬华现在南京东南大学生物医学系影像科学与技术实验室)

关键词：马蔺子素；食管癌；放疗；放射增敏剂

　　【摘要】　目的　观察马蔺子素对食管癌放疗的增敏作用及毒副反应。方法　1996年1月至1997年8月，将60例胸中段髓质型食管鳞癌病人随机分为试验组和对照组。试验组：在放疗的同时口服马蔺子素胶囊2次/日，110mg/次，直到放疗结束。放疗用⁶⁰Co或6MV或15MV X射线为放射源，5次/周，DT 2 Gy/次，前后两野对穿照射DT 40 Gy后，再两野成角照射DT 20～30Gy，中位剂量为DT 66.1 Gy。对照组单纯放疗，其设野和剂量分别同试验组，中位剂量为DT 68.6 Gy。结果　放疗结束时，试验组完全消退率(CR)为53.33%，对照组CR为26.67%，P＜0.05；放疗后3个月CR分别为73.33%和46.67%，依据40 Gy及60 Gy时病变消退情况计算的增敏比分别为1.68和1.27。试验组出现的临床反应主要为恶心、呕吐和腹泻，发生率为56.6%，高于对照组的30%，但病人均可耐受。结论　马蔺子素对食管癌有明显的放射增敏作用，毒副作用轻微，值得临床上进一步推广应用。

A clinical study of radiosensitizing effect of irrisquinone combined with radiotherapy in esophageal cancer　

YU Yonghua,CHEN Yantiao,YU Jinming,et al.

　　Shandong Tumor Hospital,Jinan 250117,China

　　【Abstract】　Objective　To observe the radiosensitization and side-effects of irrisquinones in combination with radiotherapy in treatment of esophageal cancer.Methods From January 1996 to August 1997,60 cases of esophageal cancer were randomly divided into two groups——the trial group (irisquinone plus irradiation,30 cases) and the control group(radiotherapy alone,30 cases).In the trial group,irisquinone provided by Shangdong Xinhua Pharmaceutical Factory was administered at 220mg/m²/day (110mg/m²,twice daily),in combination with radiotherapy throughout the course of treatment.Irradiation was administered with 1.25 MeV ⁶⁰Co γ-rays and /or 6MV or 15MV X-rays,2 Gy per day and 5 times per week.Total dose was about 60-70 Gy over 6-7 weeks,and the median doses to the trial group and the control group were 66.1 Gy and 68.6 Gy,respectively.Results At the end of treatment course,complete remission　rate(CR) in the trial group was 53.33% whereas　that in the control group was 26.67% (P＜0.05),and three months later,the CR were 73.33% and 46.67%,respectively.Sensitization ratios of irrisquinones were 1.68 and 1.27 by the the partial remission at doses of 40 Gy and 60 Gy.The acute toxicity of irrisquinones were diarrhea,nausea and vomiting.The diarrhea rate was 56.6% in the trial group which was higher than that in the control group,but it was generally not severe and the patients were adapted to it soon without interruption of its administration.Conclusion Irrisquinones in combination with radiotherapy in treatment of esophageal cancer can increase the complete remission rate at the end of treatment course.

　　【Key words】　Irrisquinones　　Esophageal carcinoma　　Radiotherapy　　Radiosensitizer

　　食管癌是我国的高发癌肿之一，早期食管癌手术和单纯放疗疗效相似，但大部分病人就诊时已为中晚期，只能放疗。中晚期食管癌5年生存率多年来未有明显提高，主要是肿瘤未能得到控制而复发。提高疗效的途径包括：加温、超分割、低氧、高氧、放射增敏剂等。目前国际上在放射增敏剂的研究上颇受重视，终因严重的毒副作用而难以临床应用。我科于1996年1月～1997年8月用马蔺子素配合放疗治疗食管癌30例，对照组30例，以评价马蔺子素对食管癌放疗的增敏作用及毒副反应。

　　材料和方法

　　1.病例入组条件：病人年龄≤80岁，一般状况Karnofsky记分≥70分。经临床检验证实，肝肾功能及血象正常，X射线分型为胸中段髓质型食管鳞癌，无锁骨上及他处转移，无放疗禁忌症。

　　2.临床资料：符合入组条件者，用信封法随机分为试验组与对照组，每组各30例，试验组与对照组平均年龄分别为59岁(45～77)和63岁(47～74)，中位年龄分别为59和64岁，男：女均为3.29：1，病理诊断为鳞癌，X射线病变长度分布为＜3 cm两组分别是0；3～5 cm分别占30%；＞5～8 cm两组分别为60%和56.7%；＞8 cm两组分别是10%和13.3%，两组间上述情况经统计学处理无差异。

　　3.治疗方法

　　(1)对照组：⁶⁰Co和瓦里安2100 C型6 MV或15 MV X射线，常规分割180～200 cGy一天一次，5次/周，DT 55～75 Gy。模拟机下定位，病变上、下端各超出3～5 cm，宽一般为6 cm，每周用模拟机复查一次，适时校正照射野，前后两野照至DT 40 Gy后改用两成角野追加DT 15～35 Gy。

　　(2)试验组：放疗方法、剂量基本同对照组，并于放疗开始前一天服安卡110 mg/次，2次/日，直至放疗结束。

　　4.资料收集

　　(1)治疗前：经食管拉网或食管镜活检，病理证实为鳞癌，完成食管片(部分做CT)、EKG，血Rt，肝肾功能，大小便Rt，测量体重身高、体表面积后随机分为试验组和对照组。

　　(2)放疗中每周模拟机观察病变退缩情况，复查血Rt，每二周查一次肝肾功能，大小便Rt。

　　(3)如放疗中有严重的心肝肾毒副反应及其他不能耐受治疗情况则退出试验。

　　5.评价标准

　　(1)放疗前，DT 20 Gy、40 Gy、60 Gy时各拍一次食管片，评价标准采用1980年郑州会议标准。

　　(2)本研究增敏比(SER)用以下方法，即指所有病人照射至40Gy或60Gy时的情况下计算。

　　SER=(对照组所有病人病变每缩小1cm的剂量)/(试验组所有病人病变每缩小1cm所需剂量)

　　6.急性毒副反应情况

　　放疗中每周全面体检1次，记录吞咽困难改善情况，胸背痛变化情况，吐粘液改善情况，对皮肤放射反应情况，恶心呕吐分级，腹泻反应，骨髓毒性反应分级按WHO/RTOG/EORTC标准评价。

　　7.统计方法

　　计数、计量资料的统计分析用χ²检验、t检验和方差分析。

　　结果

　　1.食管癌原发灶消退与放疗不同剂量的关系。DT 40 Gy显示明显的增敏作用，SER为1.68，P＜0.05，至DT 60 Gy时，SER为1.27。

　　2.放疗不同剂量时症状改善情况见表1。

表1　放疗不同剂量时两组病人症状改善情况

　　注：对照组与实验组比*P＜0.05;**P＜0.01　　3.放疗结束两组疗效。试验组病变完全消退率(CR)53.33%，而对照组为26.67%，P＜0.05。放疗结束后3月复查结果，试验组和对照组CR分别为73.33%和46.67%，P＜0.05。

　　4.毒副反应情况见表2。值得提出的是WBC、Pt、Hb有轻度下降，与对照组间差异无显著性，P＞0.05；本组试验治疗前后对比WBC、Pt、Hb有显著的统计学意义，P＜0.05，但持续时间在1周左右，不影响疗程进行。对皮肤、食管粘膜无明显毒副反应，无过敏现象发生，未见肝、肾、心毒性发生。

表2　两组病人急性放射反应及毒性反应

　　注：两组例数均为30例，表中Ⅰ～Ⅳ级依WHO分级标准分级，两组相比*P＜0.05,**P＜0.01

　　讨论

　　　1　马蔺子素对食管癌放疗的增敏作用

　　(1)马蔺子素配合放射治疗食管癌时肿瘤的消退速度有以下特点：在DT 40 Gy时，试验组病变消退明显较对照组为优，因放疗开始阶段，首先杀灭的是氧和较好的肿瘤细胞，DT 30～40 Gy时残留的主要是以乏氧细胞为主的克隆，此时正是乏氧细胞需要放射增敏剂的时刻。据Fowler^［1］教授报道，直径为7.5 cm的肿瘤，如果全部是有氧细胞，杀死其90%所需的照射剂量为43 Gy，如果全部是乏氧细胞，则需要120 Gy。马蔺子素作为乏氧细胞增敏剂，主要是针对DT 30～40 Gy时残留的主要为乏氧细胞所构成的肿瘤细胞克隆起到增敏作用。

　　(2)放疗结束时试验组和对照组的CR相差一倍多，3个月后随访复查，两组的CR差异仍有显著性。故而可以说马蔺子素在本次试验中主要对晚期食管癌病人疗效较优。由于食管为空腔器官，壁薄，无浆膜层，因此，瘤床血运差，乏氧细胞比例相对较多，肿瘤微循环有异于正常组织微循环^［2］，故而食管癌的乏氧特点适于应用马蔺子素进行放射增敏。

　　(3)增敏比(SER)，增敏剂增敏效能的大小，在实验室通常是通过增敏比来衡量的，但是，目前在临床应用中却无一个衡量比较增敏剂效能大小的统一指标。国外大多以治疗后中、远期局控率，3、5年生存率来比较增敏剂的临床效应。也有人提出用50%的病人肿瘤全消时剂量来计算SER。我们认为对于放疗疗效较差达不到半数全消的肿瘤亦不合适，而且内脏肿瘤不易随时观察疗效。鉴于肿瘤消退随剂量增加在一定范围内近似正态分布，我们参照增敏剂在实体瘤试验中的评价指标TCD 50 (50%tumor control dose)^［3］，提出对不可直接测量放射相对抗拒的内脏肿瘤以其照射至DT 40 Gy或DT 60 Gy时肿瘤消退的每单位长度或体积的平均照射剂量来计算SER。这样得到的SER值，与实验室所采用的方法有一致性。本试验的结果显示，DT 40 Gy时SER为1.68，而DT 60 Gy时为1.27，这一现象可能是放疗所致肿瘤微循环的血管闭塞有关，血管闭塞进而导致马蔺子素由血管内弥散到乏氧细胞区障碍，故而增敏效果下降，是否应于DT 40 Gy后适当加大服药剂量或配合其他诸如生物还原性放射增敏剂尚有待进一步探讨^［4］。

　　2.毒副反应：本试验显示，马蔺子素在皮肤反应、放射性食管炎、血Rt、肾肝功能、EKG方面，二组无显著差异，但在恶心、呕吐、腹泻方面，试验组明显高于对照组。这些反应均在WHOⅡ级以下，Ⅰ级居多，大多为一过性(≤2天)，一般无需特殊处理，其对血液的毒性反应轻微。以上结果提示：马蔺子素增敏作用主要是针对肿瘤内的乏氧细胞，对正常组织无明显影响。

　　3.马蔺子素对食管癌放射增敏的初步意见：食管癌放疗不佳的主要原因在于局部未控制或复发，约占放疗失败的80%左右^［5，6］，提高局控率是提高食管癌放疗疗效的关键。本组病例显示：放疗结束时病变完全消退率达53.33%，放疗后3个月复查CR为73.33%，较对照组高1倍，可以预测其远期疗效亦较满意^［7-10］。因此，作者认为马蔺子素对放射治疗食管癌有增敏作用，近期疗效优于常规放疗，并可能提高远期生存率，进一步结果有待长期随访和扩大病例的临床试验结果来证实。

　　本课题受山东省科委自然科学基金资助

　　参考文献

　　1　Fowler JE,Denckamp J.A review of hypoxic cell radiosensitization in experimental tumors.Pharmacol Ther,1979,7:413-419.

　　2　于甬华，崔光玉，陈延条.以肿瘤微循环为靶器官的治疗进展.齐鲁肿瘤杂志，1997，4：217-219.

　　3　糜福顺，金一尊，孟祥顺，等.放疗增敏剂增敏效应.见郑秀龙，金一尊主编.肿瘤放疗增敏药物的研究与应用.上海：上海医科大学出版社，1990.148-150.

　　4　于甬华，白桦，陈延条.肿瘤放射增敏的研究和应用现状.国外医学肿瘤学分册，1997，5：297-299.

　　5　陈延条，韩俊庆，韦广胜，等.840例食管癌放射治疗临床分析.中国放射肿瘤学，1989，3：140-142.

　　6　陈延条，韩俊庆，韦广胜，等.1110例食管癌放射治疗疗效分析.实用癌症杂志，1994，9：250-259.

　　7　万钧，肖爱勤，高淑珍，等，食管癌放疗后近期疗效评价标准.中国放射肿瘤学，1989，3：205-207.

　　8　肖爱勤，尹淑玲，郭宝中，等.食管癌放疗后近期疗效与远期生存的关系.中国放射肿瘤学，1988，2(4)：47，57.

　　9　祝淑钗，高淑珍，郭宝伸，等.食管癌放疗后长期生存的临床分析.中华放射肿瘤学杂志，1994，3：82-83.

　　10　于甬华，陈延条，于金明，等.298例中期食管癌单纯放疗疗效分析.中华放射肿瘤学杂志，1997，4：297-300.

(收稿:1998-02-11　修回：1998-08-11)