内外照射加卡铂化疗治疗食管癌的前瞻性随机分组研究
中国肿瘤临床 2000年第1期第27卷 论著
作者：祝淑钗 万钧 周道安 杨天恩
单位：祝淑钗（河北医科大学第四医院放疗科 石家庄市050011）；万钧（河北医科大学第四医院放疗科 石家庄市050011）；周道安（河北医科大学第四医院放疗科 石家庄市050011）；杨天恩（天津医科大学总医院放疗科）
关键词：食管癌内外结合照射卡铂化疗
摘要目的：评价内外照射结合加卡铂化疗综合治疗中晚期食管癌的远期疗效和并发症。 方法：1993年8月至1994年5月，对129例中晚期食管癌行前瞻性随机分组研究。全部病例经 病理证实。随访均满4年，随访率98.5％。A组33例单纯常规外照射肿瘤总量60Gy/30次/6周 。B组32例先常规外照射肿瘤量达38Gy/19次时，开始腔内照射，结束时外照总量50Gy/5.5周 ，腔内总量15～16Gy/3次/3周。C组31例放疗同B组，仅在第1周和第6周静点卡铂100mg/次/ 日，连续5天为一疗程，前后2个疗程。D组33例放疗同A组，化疗同C组。结果：3年生存率D 组39.4％与A组15.2％比较有统计学差异P=0.027，4年生存率，D组为30.3％(10/33)亦明显 高于A组12.1％(4/33)，P=0.071；并发现3年无病生存率，D组为36.4％(12/33)明显高于A组 15.2％(5/33)，P=0.048；A、B、C、D四组的中位生存期分别为12个月、18个月、13个月、1 6个月。放疗后并发症包括良性食管狭窄、溃疡和瘘，溃疡和瘘的发生率在四组间无差别；A 、B、C、D四组良性狭窄发生率分别为9.1％(3/33)、43.8％(14/32)、38.7％(12/31)、12.1 ％(4/33)，A、D组与B、C组比较均有统计学差别，P＜0.05。全组已死亡108例，局部失败致 死63例，占58.3％，死于局部复发者，A组为55.2％(16/29)，明显高于B组22.2％(6/27)，P =0.012和C组21.4％(6/28)，P=0.009。结论：外照与腔内结合放疗可降低局部复发率，对长 期生存无明显的影响且疗后食管狭窄明显增多，影响生存质量和长期生存；放疗与化疗联合 应用可望提高长期生存，需大宗病例随机分组研究。
Combination of External Beam and Intracavitary Radiation and Carboplatin Chemotherapy in the Treatment of Esophageal Carcinoma
Zhu Shuchai Wan Jun Zhou Daoan et al
（Department of Radiotherapy, Fourth Hospital of Hebei Medical University
Shijiazhuang）
Abstract Purpose: To study the effect and complications of external beam and intracavitary radiation with carboplatin chemotherapy for esophageal carcinoma. Methods: From August 1993 to May 1994, 129 mid－ term and advanced esophageal carcinoma patients were treated by combined radiotherapy and chemotherapy with prospective randomized study. All of this series were squamous cell carcinoma. The follow－ up rate was 98.5％ . Group A: 33 patients received conventional radiotherapy to a dose of 60Gy/30F/6W. Group B: 32 patients were given external and intracavitary irradiation to a dose of 50Gy/25F/5.5W and 15～ 16Gy/3F/3W respectively. Group C: 31 patients received radiotherapy as same as B group, and carboplatin 100mg/day for 5 days as a course and two courses were given. Group D:33 patients were given radiotherapy as same as A group and the chemotherapy regimen identified to C group. Results: The 3－ , 4－ year survival rates existed significant difference between A and D groups P=0.027 and P=0.071 respectively. The 3－ year disease－ free survival rate of D group 36.9％ (12/33) was higher than that of A group 15.2％ (5/33) P=0.048. The A, B, C and D groups median survival times were 12, 18,13 and 16 months respectively. There was no significant difference in any group about the non－ carcinomatous ulcer and fistula mortality, but the stenosis in B, C groups were 43.8％ (14/32) and 38.5％ (12/31) respectively which were higher than those of A, D groups 9.1％ (3/33) and 12.1％ (4/33), P＜ 0.05. One hundred and eight patients had died. The local failure resulted in dead 63 cases (58.3％ ). In group A, death from local relapse was 55.2％ (16/29) much higher than those in B group 22.2％ (6/27) P=0.012 and C group 21.4％ (6/28) P=0.009. Conclusion: The combined external and intracavitary radiation shows that local relapse lowered, but could not improve the long－ term survival, and that the severe complications markedly influenced the quality of life and the long－ term survival. Combined radiation plus carboplatin chemotherapy seems to improve the long－ term survival rates and needs intensive study.
Key Words Esophageal carcinoma Intracavitary irradiation Carboplatin chemotherapy
食管癌系我国高发肿瘤，大多数患者就诊时已失去手术治疗机会，需行放射治疗。多年 研究表明食管癌单纯放疗疗效很差，局部未控和复发为主要原因，可高达60％～80％，5年 生存率仅10％左右，从综合治癌的观点出发，开展了常规外照射加腔内放疗并同期化疗的前 瞻性随机分组研究，旨在提高局部控制率，减少远处转移率，从而改善长期生存。
1 材料与方法
1.1入组条件
年龄≤70岁，卡氏评分≥60，病理均为鳞状细胞癌，病变位于胸段(按1987年UICC分段标 准)，原发病变长度≤10.0cm，无锁骨上淋巴结转移及远处转移，无声音嘶哑，无穿孔迹象 。
1.2临床资料
1993年9月至1994年5月，129例中晚期食管癌进行前瞻性随机分组研究，男83例，女46例 ；平均年龄64.4岁(范围39～72岁)，随机分组病例的临床资料见表1，经统计学处理未见显 著性差异，符合随机分组结果。全部患者均随访4年以上，随访率为98.5％。
1.3分组及治疗方法
应用信封抽签法随机分为四组，A组33例，单纯常规外照射，2Gy/次，5次/周，肿瘤总量 60Gy/30次/6周。B组32例，先常规外照射肿瘤量达38Gy/19次时，开始Ir－192高剂量率腔内 照射，腔内剂量5～6Gy/1次/周，共3次，同期给外照射2Gy/次，4次/周，结束时外照射总量 50Gy/5.5周，腔内总量15～16Gy/3次/3周。C组31例，放疗方法、步骤和总剂量同B组，结束 时外照射总量50Gy/5.5周，腔内总量15～16Gy/3次/3周，仅在放疗开始的第1周和即将结束 的第6周，静点卡铂100mg/次/日，连续5日为一疗程，前后2个疗程。D组33例，放疗方法和 总剂量同A组，化疗同C组。
表1 随机分组病例的临床资料
| 类别 |
A组(n=33) |
B组(n=32) |
C组(n=31) |
D组(n=33) |
| 性别 |
|
|
|
|
| 男 |
19 |
21 |
24 |
19 |
| 女 |
14 |
11 |
7 |
14 |
| 中位年龄(岁) |
62 |
61.5 |
62 |
61 |
| 卡氏评分 |
|
|
|
|
| 80～100 |
24 |
25 |
26 |
26 |
| 60～80 |
9 |
7 |
5 |
7 |
| 病变部位 |
|
|
|
|
| 胸上 |
11 |
18 |
10 |
14 |
| 胸中 |
20 |
12 |
17 |
17 |
| 胸下 |
2 |
2 |
4 |
2 |
| X线分型 |
|
|
|
|
| 髓质型 |
31 |
32 |
28 |
31 |
| 溃疡型 |
1 |
0 |
2 |
0 |
| 蕈伞型 |
0 |
0 |
1 |
1 |
| 缩窄型 |
0 |
0 |
0 |
1 |
| 腔内型 |
1 |
0 |
0 |
0 |
| 病变长度(cm) |
|
|
|
|
| ≤5.0 |
12 |
9 |
11 |
14 |
| 5.1～7.0 |
12 |
13 |
10 |
7 |
| ＞7.0 |
9 |
10 |
10 |
12 |
| 溃疡(有/无) |
7/26 |
6/26 |
3/28 |
5/28 |
| 梗阻情况(cm) |
|
|
|
|
| ＞1.0 |
5 |
11 |
9 |
7 |
| 0.5～1.0 |
24 |
19 |
14 |
16 |
| ＜0.5 |
4 |
2 |
8 |
10 |
1.4观察指标 放疗后长期随访观察食管溃疡、穿孔、瘘形成及良性狭窄的情况。局部复发的诊断根据 临床症状、食管X线钡餐造影改变，部分有食管镜证实；诊断食管良性狭窄者大多数有食管 镜检查并密切随访观察。食管良性狭窄标准：食管X线造影显示管腔最窄处横径小于0.5cm但 粘膜光滑并有明显进食梗噎症状。
1.5统计方法
直接计算1、2、3、4年的具体生存率，四组生存分析用Kaplan－Meier方法并用Log－ran k进行显著性检验，构成比用χ2检验。
2 结果
2.1四组患者生存情况
表2，图1，2显示四组患者的生存情况，可见3年无病生存率，D组36.4％(12/33)，明显 高于A组15.2％(5/33)，P=0.048，从图1可见四种不同的治疗方案对生存率无显著性影响； 常规放疗(A组)与常规放疗加化疗(D组)单独比较时生存率有差别，P=0.08(见图2)，很可能 例数增加后会有意义。A、B、C、D四组的中位生存期分别为12个月、18个月、13个月、16个 月，见图3。
表2 四组患者1、2、3、4年生存率例(％)
| |
年限A组(n=33) |
B组(n=32) |
C组(n=31) |
D组(n=33) |
| |
117/33(51.5) |
23/32(71.9) |
18/31(58.1) |
18/33(54.5) |
| |
29/33(27.3) |
15/32(46.9) |
11/31(35.5) |
15/33(45.5) |
| 3 |
5/33(15.2) |
7/32(21.9) |
7/31(22.6) |
13/33(39.4)＊ |
| 4 |
4/33(12.1) |
5/32(15.6) |
4/31(12.9) |
10/33(30.3)＃ |
＊D：AP=0.027(3年)＃D：AP=0.071(4年)
图1 四种不同治疗方案的生存曲线(月)
2.2放疗后并发症
包括食管溃疡、瘘和良性狭窄，溃疡和瘘的发生率在四组间无显著性差别；A、B、C、D 四组食管良性狭窄发生率分别为9.1％(3/33)、43.8％(14/32)、38.7％(12/31)、12.1％(4/ 33)，A组与B、C组比较和D组与B、C组比较均有统计学差别P＜0.05。
图2单纯外照射与外照射加化疗组的生存曲线(月)
图3四种不同治疗方案中位生存期的分布情况
2.3死亡情况
全组已死亡108例，其分布情况见表3，局部失败致死63例占58.3％，在A、B、C、D各组 间比较未见统计学差别；但死于局部复发者A组明显高于B组和C组，并且均有统计学差别，D 组也明显高于B、C组，尽管未见统计学意义；远处转移死亡者四组比较未见统计学差别；放 疗后食管良性狭窄，拒绝行胃造瘘术致全身衰竭死亡在B、C组分别为18.5％(5/27)、14.3％ (4/28)显著高于A、D组0％，且A组与B组比较，P=0.0501(表2，表3)(图1，2，3)。
表3 食管癌内外照射加化疗后死因分布情况例(％)
| 组别 |
局部失败 |
局部复发 |
远处转移 |
| A |
19/29(65.5) |
16/29(55.2)＊ |
6/29(20.7) |
| B |
13/27(48.1) |
6/27(22.2) |
5/27(18.5) |
| C |
14/28(50.0) |
6/28(21.4) |
4/28(14.3) |
| D |
17/24(70.8) |
11/24(45.8)＃ |
5/24(20.8) |
＊A：BP=0.012，A：CP=0.009
＃D：BP=0.074，D：CP=0.063 讨论
食管癌放疗失败主要原因系局部未控和复发，同样远处转移也影响患者长期生存。许多 报道肯定了内、外结合照射加联合化疗对局部控制率的改善，并使长期生存率有所提高但其 毒副作用也明显增加。如1997年法国Calais［1］报道53例中晚期食管癌常规外照射60Gy加 腔内10Gy同期用CDDP、5－FU和丝裂霉素(MMC)3疗程化疗，1年局控率74％，3年生存率27％ ，3、4级毒副反应分别为23％、7％；同年美国Gaspar［2］报道50例可评估的中晚期食管癌 接受外照50Gy/25次/5周加高剂量率腔内15Gy/3次/3周或10Gy/2次/2周并同期用CDDP和5－FU 化疗，结果发现外照＋腔内＋化疗和外照＋化疗的生存期无显著性差别；其中6例出现瘘者5 例腔内剂量为15Gy，危及生命的毒副反应占26％(13/50)，与治疗相关的死亡4例，占8％。 而日本Kagami［3］报道20例食管鳞癌，给予65～70Gy外照射加CDDP、氨甲蝶呤(MTX)和博莱 霉素(BLC)两疗程化疗或用外照50～55Gy加腔内10～20Gy，5年生存率为25％，无危及生命的 毒副作用。鉴于此，我们采用外照与腔内同期进行的技术提高肿瘤局部剂量，以期提高局控 率，同时加单药卡铂化疗，发挥放射增敏的同时减少远处转移，试图减少严重毒副作用，以 此来提高长期生存率。
从我们的研究结果看，外照加腔内确实减少了局部复发，但长期生存并无明显提高，而 外照加化疗组的3、4年生存率与常规组比较有明显差别(表2)，且3年生存率有统计学意义， 图2也支持这个结果。进一步分析表3，局部复发致死者在A组较B、C组高并且有显著性差别 ，但局部失败致死者四组比较并无显著性差别，说明腔内照射只能控制局部复发，并不能使 患者免于因局部失败死亡(出血、溃疡、瘘和良性狭窄形成)，同时我们发现放疗后食管良性 狭窄者因拒绝行胃造瘘术致全身衰竭死亡，在B、C组分别为18.5％(5/27)、14.3％(4/28)显 著高于A组0％、D组0％，统计学处理，A组与B组比较，P=0.0501。此结果进一步说明腔内照 射后严重并发症影响患者生存质量和长期生存。铂类抗肿瘤药物与放疗有协同作用，对肾毒 副作用小，临床应用方便，目前它已构成胃肠道肿瘤联合化疗方案的支柱［4～6］，如美国 Sarrafm报道随机分组研究单外照射与外照加化疗治疗晚期食管癌，62例外照64Gy/6.5周与6 1例外照50Gy/5周加四疗程CDDP和5－FU化疗，前者中位生存期9.3个月，5年生存率0％，后 者中位生存期14.1个月，5年生存率27％；他同时报道另69例食管癌采用上述放、化综合疗 法，其中位生存期17.2个月，3年生存率30％，毒副反应不大。我们的随机研究结果与此相 似，显示了相当不错的疗效。目前我们正进行在后程加速超分割放疗提高生存率的基础上同 期应用以铂类为基础的联合化疗，试图提高局控率并减少远处转移率，从而使长期生存有进 一步提高。
本研究结果显示：外照与腔内结合放疗可降低局部复发率，对长期生存无明显的影响且 疗后食管狭窄明显增多，影响生存质量和长期生存；放疗与化疗联合应用可望提高长期生存 ，需大宗病例随机分组研究。
本文课题受河北省科委科研基金资助
参考文献
1，Calais G,Dorval E,Louisot P,et al. Radiotherapy with high dose rate brachytherapy boost and concomitant chemotherapy for stage Ⅱ B and Ⅲ esophageal carcinoma:results of a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997;38(4):769～ 75
2，Gaspar LE,Qian C,Kocha WI,et al. A phase Ⅰ /Ⅱ study of external beam radiation,brachytherapy and concurrent chemotherapy in localized cancer of the esoghagus (RTOG 92～ 07):preliminary toxicity report. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997;37(3):593～ 9
3，Kagami Y,Nishio M,Narimatsu N,et al. Treatment of squamous cell carcinoma of the esophagus with alternating radiotherapy and chemotherapy (cisplatin,methotrexate and peplomycin). Am J Clin Oncol,1997;20(1):16～ 8
4，Al－ Sarraf M,Martz K,Herskovic A,et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer:an intergroup study. J Clin Oncol,1997;15(1):277～ 84
5，刘金安,王兆星,王经建,等.放疗加卡铂治疗中晚期食管癌208例前瞻性随机研究.中华放射肿瘤学杂志,1993;2:147～8
6，张淑芳,单荣堂,于保栓,等.前程加卡铂后程野中野加速超分割放射治疗食管癌90例临床观察.中华放射肿瘤学杂志,1998;2:90～2
收稿1999－01－18
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