三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌的临床研究

　　实用医学杂志1999年第15卷第5期

　　右江民族医学院附属医院（533000）浦涧　农乐根

　　摘　要　目的：对三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌进行临床观察。方法：予三苯氧胺联合化疗药治疗雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）阳性的进展期胃癌病人48例，观察其男性女性化性格、生存期、T淋巴细胞亚群变化。结果：研究组男性女性化性格得到改善，1～3年生存率提高，化疗后3周外周血CD＋3、CD＋4、CD＋8细胞及CD＋4／CD＋8比值与对照组比较有显著性差异。结论：认为三苯氧胺在ER、PgR阳性的进展期胃癌具有较大的应用价值。

　　关键词：胃肿瘤　他莫昔芬　受体，雌激素

　　近二十年来，进展期胃癌的5年生存期仍徘徊不前。自1983年发现胃癌存在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）以来，三苯氧胺（TAM）已被国外学者应用于治疗这类病人。1994年1月开始，我们先后对48例ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人予以TAM辅助化疗药进行联合治疗的研究，报道如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　对象　为1994年1月～1996年1月住院胃癌病人，分为两组。研究组48例，男28例，女20例，年龄25～67岁；对照组42例，男19例，女23例，年龄24～69岁。所有病人经D2或D3胃癌根治术，病理及免疫检测为ER、PgR阳性进展期胃癌。

　　1.2　ER、PgR检测　胃癌标本经10％福尔马林固定后，常规石蜡包埋切片，除HE染色外，另切5μm厚切片经微波处理抗原修复后，分别作ER、PgR免疫组化ABC法染色，试剂为DAKO公司即用型产品。细胞核含棕黄色颗粒为阳性细胞。

　　1.3　外周血T淋巴细胞亚群测定　采用McAb－APAAP法，试剂盒由中国军事医学科学院生物制剂发展中心提供。按说明书操作，分离单个核细胞涂片、染色和镜检，测定CD＋3、CD＋4、CD＋8细胞的百分值，计算CD＋4／CD＋8比值。

　　1.4　治疗方法　术后3周开始，研究组予TAM20mg，每日3次，连续3个月以上，同时加氟尿嘧啶（5-FU）＋顺氯氨铂（DDP）＋丝裂霉素C（MMC）方案化疗2个疗程；对照组单纯予5-FU+DDP ＋MMC方案化疗2个疗程。疗程开始及化疗1个疗程结束后3周分别抽血检测外周血T淋巴细胞亚群。1.5　临床判定及随访　观察男性病人肤色、毛发、体态、性格变化。随访病人6、12、24、36及36个月以上生存情况。

　　2　结果

　　2.1　研究组男性临床疗效，见表1。对照组男性除有9例（21.90％）体重增加外，女性化性格无改善；而研究组有1项或1项以上改变达23例，占82.14％。说明TAM能改善男性ER、PgR阳性进展期胃癌病人的女性化特征。

　　表1　研究组28例男性女性化性格改变率

　　2.2　生存期，见表2。对照组以术后1年死亡率最高，而研究组以术后2年死亡率最高。两组比较6个月、2年、3年生存期均有显著性差异，1年生存期有高度显著性差异，而3年以上生存期则无显著性差异。表明TAM可减少进展期胃癌病人术后1年内复发率，提高1～3年生存率，而对3年以上生存期则无明显影响。

　　表2　两组生存率比较（％）

　　2.3　T淋巴细胞亚群变化，见表3、4。比较CD＋3、CD＋4、CD＋8及CD＋4／CD＋8比值，研究组治疗前后差异无显著性意义（P＞0.05）；对照组治疗前后差异有极显著性意义（P＜0.01）。表明TAM可减轻化疗药对免疫系统的影响。

　　表3　两组治疗前T淋巴细胞亚群的比较（珔x±s）

　　表4　两组治疗后T淋巴细胞亚群的比较（珔x±s）

　　3　讨论

　　tAM是一种雌激素受体拮抗剂，早在70年代就被广泛应用于治疗乳腺癌。1983年，Tokumaga等首次报道胃癌ER、PgR阳性多见于BorrmannⅣ型，并推断其可能为雌激素依赖性肿瘤。然而，TAM成为此类进展期胃癌必须的辅助治疗制剂，国内尚需有更多的临床资料。

　　我们的初步研究表明，口服TAM后，能改善男性病人女性化特征，使其肤色变深、汗毛增加、皮肤粗糙、声音宏亮。这与TAM竞争性结合雌激素受体而产生抗雌激素作用有关。本组男性病人术前绝大多数均有较明显的女性化特征，皮肤细腻、汗毛稀少、缺少粗犷的男性性格，说明ER、PgR阳性的进展期胃癌病人体内有较高的雌激素水平。

　　本研究表明，予TAM联合治疗可显著提高ER、PgR阳性进展期胃癌病人的6个月，1年、2年及3年生存期，延长其复发时间，但对3年以上生存期则无明显影响。TAM联合治疗可延长ER、PgR阳性进展期胃癌病人的复发时间，与TAM通过竞争性结合ER来抑制雌激素刺激肿瘤生长而产生抗癌作用有关。黑色素瘤体外细胞培养表明，TAM可协同DDP及VP16的抗癌作用^［1］，在胃癌可能存在同样的机制，此也可能是研究组较对照组疗效佳的因素之一。此外，TAM对Ca2＋有双重调节作用，而Ca2＋浓度的稳定对维持细胞正常生理生化代谢活动、细胞生长、基因表达、调节和诱导细胞凋亡具有重要的作用，当细胞内Ca2＋下调时，可促进肿瘤发生^［2］。研究组3年以上生存率不能提高与多因素有关。Adachi等^［3］认为胃癌病人术后生存时间受肿瘤大小、转移淋巴结数量、淋巴结切除范围的影响。据文献报道，胃癌组织存在P53过表达^［4，5］。P53突变是许多癌症的一个独立不良预后因子。胃癌P53基因突变、P53聚积与P53抗体产生可能对TAM抗拒。TAM的抗拒性产生也可能是多药耐药性基因表达增加的结果。当肿瘤细胞产生抗拒TAM时，其对DDP的协同抗肿瘤作用可能消失。

　　胃癌术后病人近期内免疫还处抑制状态。本研究表明，化疗可增强抑制其免疫状态或破坏其免疫系统。而病人的免疫状态与其预后关系密切，故我们认为多个疗程的化疗对病人是无益的。本研究还表明，TAM可减少化疗药抑制ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人的免疫状态。这可能与TAM的抗肿瘤作用，雄激素作用增强，TAM的协同DDP抗肿瘤等，使免疫系统得到较快恢复有关。然而，研究组的3年以上生存率并未提高，且术后2年死亡率迅速提高，提示胃癌根治术2年后病人免疫状态可能呈进行性衰退。尽管如此，对ER、PgR阳性的进展期胃癌，TAM辅助治疗仍有其实际意义。

　　参考文献（略）