超声引导经皮高温蒸馏水瘤内注射治疗肝癌

中华超声影像学杂志 1999年第4期第8卷 临床研究

作者：匡铭　吕明德　谢晓燕

单位：510080　广州，中山医科大学附属第一医院肝胆外科

关键词：超声检查；介入性；癌；肝细胞；蒸馏水；注射；病灶内

　　【摘要】　目的　开发一种简便有效、经济安全的肝癌治疗新方法。方法　对21例肝癌患者共30个结节在超声引导下细针穿刺经皮瘤内注射超过80℃的蒸馏水，利用其高温、低渗作用杀灭肿瘤。肿瘤直径0.9～3.9 cm，每个瘤灶注射1～6次，注射剂量8～60 ml。结果　治疗后4个瘤灶消失，14个缩小，12个未增大。直径缩小或不变的肿瘤，影像学上呈囊性化趋向，CT增强扫描动脉期无强化，原血清甲胎蛋白(AFP)值升高者显著下降，经组织学检查的瘤灶证实完全坏死。注射过的瘤灶无局部复发，肝内远膈部位复发6例。治疗副作用仅见短暂的局部烧灼痛、低热、一过性转氨酶轻度升高。结论　本疗法最显著的优点是安全性高，可适用于肝功能较差的病例和某些特殊部位的肿瘤。

Ultrasound-guided percutaneous hyperthermal distilled-water

　　injection therapy for liver cancer

KUANG Ming,LU Mingde,XIE Xiaoyan.Department of Hepatobiliary Surgery,the First Affiliated Hospital,Sun Yet-Sen University of Medical Science,Guangzhou 510080

　　【Abstract】 Objective To devise a new local therapeutic modality for liver cancer with the characteristics of safety,reliable effacacy,convenience and low costs.Methods Percutaneous hyperthermal distilled-water injection therapy (PHDI) was performed on 21 patients with total of 30 tumor nodules,by injecting hot distilled water (＞80℃) into the tumor under ultrasound-guidance to ablate the lesion with the action of hyperthermia and hypoosmotism.The lesions ranged in diameter from 0.9 cm to 3.9 cm.Each lesion underwent 1～6 times of injection,and the total therapeutic volume of distilled water per lesion varied from 8 ml to 60 ml.Results After treatment,4 lesions disppeared,14 shrinked and 12 did not change in size.All existing lesions presented trend of cystic change by imaging examination and no enhancement in CT scanning.Serum α-fetoprotein (AFP) values decreased remarkedly in all patients whose pretreatment values were high.Some lesions underwent histological examination proved complete necrosis.No local recurrence was found and 6 cases of remote recurrence were encountered.The side effects of this procedure were transient local burning pain,low fever and mild elevation of transaminase.Conclusions Because of its high safety,PHDI is suitable for patients with poor liver function and ablation of tumors at some special sites.

　　【Key words】 Ultrasonography,interventional Carcinoma,hepatocellular Distilled-water Injections,intralesional

　　针对个体病例选择不同的治疗方案是肝癌治疗的重要策略。介入性超声直接杀灭肿瘤，疗效可靠，侵袭性小，操作简便且费用低廉，有着特殊的优势^［1］。超声引导经皮无水酒精瘤内注射(PEIT)是目前治疗小肝癌最常用的方法^［2］，近年来国内外又相继开发了微波、激光、射频、沸腾生理盐水等高温治疗技术，也有肯定的疗效。癌瘤细胞除了能被酒精、微波这样的化学、物理手段杀伤外，在低渗环境中亦难以存活，我们最近开发了一种不同于上述特点的高温低渗疗法——经皮高温蒸馏水瘤内注射疗法(percutaneous hyperthermal distilled-water injection therapy,PHDI),经临床初步应用，效果满意。

　　资料和方法

　　一、临床资料

　　1997年2月～1998年10月在本院就诊的21例肝癌患者，男性19例，女性2例，平均年龄58.3岁。肝细胞性肝癌(HCC)15例(其中13例为切除后复发性HCC)，胃肠道恶性肿瘤切除后肝转移6例。单发结节者17例，2～3个结节者4例。肝功能Child A级15例，B级3例，C级3例。本组未行手术切除的原因，10例系病灶散在分布或不能耐受手术，另11例患者不愿意接受手术治疗。

　　应用PHDI共治疗30个结节(包括首次治疗后4个远处复发灶)。经穿刺活检组织学诊断HCC结节20个，转移性肝癌10个。肿瘤直径0.9～3.9 cm，平均(2.02±0.42)cm。HCC中5例血清甲胎蛋白(AFP)升高(平均1164.2 μg/L)。

　　二、治疗方法

　　使用超声诊断仪(Aloka SSD-650)扫查瘤灶，选择穿刺入路，注射用蒸馏水于床边用电炉煮沸备用。无菌操作下穿刺点局部麻醉后，以3.5 MHz线阵穿刺探头做引导，用21G-PTC针经皮经肝穿刺肿瘤，用10 ml注射器抽取沸腾蒸馏水并迅速连结PTC针在30～60秒内匀速注入，随着液体进入瘤内，萤光屏上可见自针尖向四周扩散的高回声团，待高回声团完全覆盖肿瘤并超出瘤缘至少0.5 cm时停止注射。部分病例注射时回声改变不明显或见蒸馏水从瘤周小血管逸出，则变换穿刺方向或穿刺点追加注射，直至肿瘤及瘤缘被高回声团覆盖为止。注射完毕后嘱患者平卧休息15分钟即结束治疗。

　　每个瘤灶1周内施行PHDI2次，总治疗次数1～6次，平均3.3次。每次注射高温蒸馏水5～20 ml，平均9 ml，每个肿瘤注入总量8～60 ml，平均28.5 ml，每1.0 cm直径注射量平均为4.5 ml。

　　三、疗效评价

　　用超声、CT扫描、病理组织活检、血清AFP检查判断肿瘤局部疗效，以疗程结束当日至最后一次随访的实际天数计算生存时间。数据的统计学处理方法采用均数及标准差、单变量资料或等级资料的秩和检验。

　　结　果

　　PHDI后30个结节直径平均(1.69±0.52)cm，明显小于治疗前(P＜0.01),其中4个消失(13.3%，PHDI前直径0.9～1.6 cm)，14个缩小(46.7%，PHDI前直径1.2～3.3 cm)，12个无增大(40%，PHDI前直径1.1～3.9 cm)。所有治疗后直径缩小或无增大的肿瘤超声检查见回声降低或囊性变，CT扫描呈低密度化、边界清晰，增强扫描动脉期无强化(图1～4)。注射后1～3个月对4个瘤灶作多点穿刺病理组织活检，均未见存活肿瘤细胞，2个结节分别于PHDI后1周和2个月被手术切除，组织学证实完全坏死。5例血清AFP升高者降至平均250.6 μg/L，较治疗前有显著性差异(P＜0.01)，其中4例降至50 μg/l以下，1例降低＞70%。

1　PHDI治疗前肝右前叶下段内高回声癌结节(2.7 cm×2.7 cm)

2　PHDI治疗后该结节缩小(2.2 cm×2.0 cm)，呈低回声改变，边界清楚

3　PHDI治疗前CT扫描见肝右前叶下段肿瘤明显强化

4　PHDI治疗后肿瘤密度显著降低，边缘锐利

　　PHDI后未见原位复发者。肝内远膈部位复发6例，其中3例(4个结节)再次行PHDI后无复发，1例接受手术切除加术中肝动脉栓塞化疗，两例接受TAE。

　　本组病例随访至1998年10月1日止，无失访。1例在PHDI结束后45天死于上消化道出血，其余20例至今生存，最长者554天，1年生存率92.8%(13/14)。

　　施行治疗时患者均有程度不等的局部烧灼感，注射完毕即明显缓解，无须处理。治疗后4例出现一过性低热，亦自行消退。肝生化检查8例(40%)谷丙转氨酶升高，幅度不超过治疗前的50%，均在一周内恢复至基础值。白蛋白、胆红素、凝血酶原时间等其他指标无明显改变。本组未见其他并发症。

　　讨　论

　　肝癌治疗仍面临着巨大的困难，治疗方法的选择受许多因素的制约。除肿瘤的TNM分期和肝功能状况外，还涉及患者方面是否接受医生提出的治疗方案。例如本组15例HCC有13例是切除后复发的病例，其中一部分固然属临床判断不能切除，另一部分则是患者出于心理或经济上的原因不愿再次接受手术。因此针对个体病例选择不同的治疗方案是肝癌治疗的重要策略，需要有不同特点的治疗手段来适应这种策略。在介入性超声治疗中，PEIT虽然最为简便和经济，但治疗后21%发生原位复发^［2］，主要原因是肿瘤组织的纤维间隔和包膜阻碍了酒精的渗透，难以确保癌组织完全失活，此外因酒精对肝脏的毒副作用也使PEIT的应用受到限制。目前最有效的是微波固化疗法(PMCT)，可以形成直径3.0 cm左右的类圆形固化区，切实可靠地将癌细胞完全杀灭^［3，4］，应该推荐为首选手段。不过PMCT不适宜治疗靠近肝内大血管、胆囊等重要结构的瘤灶，需要特殊的微波治疗仪和天线，费用稍高。本文介绍的PHDI，除了具备PEIT的简便性和经济性外，由于蒸馏水无毒性和刺激作用，故具有显著的安全性。

　　PHDI的灭癌机制首先是蒸馏水的高温效应。我们经预实验测试，沸腾状态下的蒸馏水抽吸至注射器在室温下静置1分钟后温度仍达85.5℃，PHDI时从抽取液体至注射完毕一般在30～60秒内，进入瘤内的蒸馏水温度至少在80℃以上。温度超过42℃时已能影响生物膜功能造成细胞损伤，60℃时正常肝细胞可即刻死亡^［5］。细胞在低氧环境中对热尤其敏感，肝癌细胞因代谢极为旺盛处于相对缺氧状态，耐高温能力远比正常肝细胞差^［6］。国内外已报告超声引导经皮沸腾生理盐水瘤内注射(PHoT)治疗小肝癌获得了良好的效果^［7，8］，可见除微波、激光等光电方法外，加热的液体注入瘤灶也能达到高温杀癌的目的。PHDI和PHoT的不同之处在于，热生理盐水冷却后即失去治疗效应，而蒸馏水则能利用它的低渗特性继续发挥杀癌作用。低渗可引起细胞肿胀甚至崩解死亡是众所周知的，实验和临床研究观察到高温蒸馏水对胃癌细胞的杀伤和癌性腹水的治疗效果明显优于高温生理盐水^［9，10］，表明热与低渗两者的协同作用比单纯的热疗作用杀癌效力更强。

　　本研究在治疗中边注射边观察声像图，务求蒸馏水产生的高回声团完全覆盖肿瘤并超出瘤缘至少0.5 cm。每次注射量与肿瘤体积之比为1.43∶1(根据公式V=4πR³/3估算肿瘤体积)，平均每1.0 cm直径瘤灶注射4.5 ml，是PEIT中无水酒精用量的两倍。选择相对较大的剂量是力图使高温效应场尽量扩展至瘤周，通过热传导灭活已浸润至纤维包膜外的癌细胞。而且注入足量的蒸馏水还可以形成一个满意的低渗环境以充分发挥杀癌效力。本组30个结节PHDI后未见局部复发，肿瘤不论是缩小还是大小不变，影像学上均呈囊性化倾向，CT增强扫描未见血供，血清AFP值下降，经组织学检查的瘤灶均完全坏死，这些结果表明了PHDI的有效性。对于部分经综合评价有效但肿瘤未见缩小的病例，我们推测与PHDI的治疗机制有关。这部分病例肿瘤直径多数相对较大，蒸馏水注射量较多，局部低渗作用造成癌细胞崩解死亡、组织液化，瘤灶实际上已衍变成一个被纤维膜包裹的吸收缓慢的液性囊腔。

　　尽管PHDI和PEIT或PHoT的治疗机制有所不同，但也同样存在着液性制剂局部杀癌的弊病，即液体是否均匀地在瘤内弥散，随机性较大，关系到瘤组织细胞与纤维成分的比例、瘤内压力、有无纤维间隔或包膜、每次穿刺点是否重复等诸多因素，对于这些因素尚无精确的监控方法。虽然本组初步取得了局部疗效和生存时间方面较为满意的结果，PHDI确切的临床价值仍有待进一步评价。目前看来比较肯定的是，PHDI的突出优点表现在安全性高。蒸馏水本身无刺激性和毒性，即使少量溢出瘤外并不损害肝组织，治疗时患者痛苦极小，依从性好。一些位于肝表面或邻近膈肌、大血管、胆囊等重要结构的肿瘤，接受PHDI不会对周围组织造成损害。因此PHDI在肝癌治疗中的地位可以归结为： ①适用于肝功能较差的病例，Child C级不是PHDI的绝对禁忌症；②适用于不能或不愿承受其他疗法的病例；③适用于某些特殊部位的肿瘤；④与其他疗法如PMCT、TAE等联合使用增强疗效。

　　参考文献

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(收稿　1999-06-23)