经皮经股动脉植入药盒治疗晚期原发性肝癌的临床疗效

中华肿瘤杂志 1998年第6期第0卷 临床研究

作者：朱康顺　胡国栋　梁文威　何炳均　黄志程　胡道予

单位：510630 广州，中山医科大学附属第三医院放射科(朱康顺、梁文威、何炳均)；同济医科大学附属同济医院放射科(胡国栋、黄志程、胡道予)

　　关键词： 肝肿瘤/药物疗法；植入药盒；放射学，介入性

　　【摘要】　目的　探讨药盒在晚期原发性肝癌治疗中的临床价值。方法　无外科手术及动脉栓塞指征的82例晚期原发性肝癌，依据动脉内化疗方式不同，分为两组：A组42例，采取经皮经股动脉植入药盒，术后经药盒1周或2周化疗1次；B组40例，采取每个月1次插管大剂量化疗。结果　A、B两组有效率(CR+PR)分别为38.1%和15.0%(P＜0.05)。A组6个月、1年、2年生存率分别为61.9%、28.6%、9.5%；B组分别为20%、5%、0%(P＜0.01)。A组患者的生存质量明显改善，消化道反应、肝、胆、骨髓毒性均较B组低。结论　经药盒间断性化疗并配合地塞米松治疗晚期原发性肝癌可明显改善患者的生存质量，提高生存率。

　　Percutaneous transfemoral arterial implantation of drug delivery system for arterial infusion therapy of advanced primary hepatic carcinoma 　Zhu Kangshun, Hu guodong, Liang Wenwei, et al. Department of Radiology, The 3rd affiliated Hospital, Sun Yatsen University of Medical Science, Guangzhou 510630

　　【Abstract】　Objective　To study the efficiency of arterial infusion chemotherapy via drug delivery system (DDS) for advanced primary hepatic carcinoma.Methods　Hepatic arterial infusion chemotherapy was perfomed in 82 cases of primary hepatic carcinoma with no indication for operation or transarterial embolism treatment. The patients were divided into 2 group as follows: (1) Group A: 42 patients were treated intra-arterially once every 1 or 2 weeks via implanted DDS. (2) Group B: 40 patients were treated through one bolus arterial infusion chemotherapy, once every month. Results　The response rate(CR+PR) was 38.1% and 15.0% respectively in group A and B (P＜0.05); the 0.5-,1- and 2- year survival rate was 61.9%, 28.6% and 9.5% respectively in group A, but 20%, 5%, 0% respectively in group B (P＜0.01); Liver, biliary, gastrointestinal and bone marrow toxicity in group A patients was greatly lower than those in group B patients. Conclusion　 Intermittent arterial infusion chemotherapy via DDS significantly improves survival and quality of life in patients with advanced primary hepatic carcinoma.

　　 　　【Subject words】　【Subject words】　Liver neoplasms/drug therapy　　Catheters, indwelling　　Radiology, interventional

　　临床上，肝动脉内化疗栓塞(TACE)已成为不能外科手术切除的中晚期肝癌的首选疗法。有相当一部分患者就诊时就已为弥漫性肝癌，或肝癌合并门脉主干瘤栓、肝动脉-肝静脉(大分支)瘘、肝动脉-门静脉(大分支)瘘、严重肝硬化而失去TACE机会^［1］。传统的每个月1次动脉内大剂量冲击化疗(one-shot)，因需要反复穿刺插管，化疗药与肿瘤作用时间短，用药时间不规则，而影响其疗效及生存质量。近年来，药盒系统的建立为肿瘤区域性治疗提供了便利的给药通道。为了说明药盒在晚期原发性肝癌区域性治疗中的临床价值，我们采取前瞻性设计，对比分析了经药盒间断性多次给药与每个月1次大剂量冲击化疗的临床治疗效果。

材料与方法

　　1.一般资料：自1995年4月～1997年4月间，我们将经临床及影像学检查(CT、彩超、肝动脉造影、MR)确诊、无外科手术切除及经导管动脉内栓塞(TAE)指征的82例晚期原发性肝癌，按入院先后次序随机抽样分成两组：A组42例，采取经皮经股动脉径路肝动脉内植入药盒(美国Cook公司和德国Braun公司产品)^［2］；B组40例，经股动脉每个月1次插管冲击化疗。两组间相关临床资料差异无显著性(P＜0.05，表1)，肝功能按改良Child分级法分为A、B、C 3级。

表1　82例原发性肝癌患者临床资料

注：A-VF，A-PVF，PVTT分别为肝动脉-静脉、门静脉瘘、门脉主干瘤栓

　　2.给药方式及化疗方案：A组术后采取1或2周1次的门诊给药方式，化疗药为二联或三联(MMC4～6 mg，5-Fu 500～750 mg，Carboplatin 200～300 mg)，每次化疗时配合地塞米松5～10 mg和胃复安10 mg经药盒灌注。B组每个月1次插管化疗，化疗药：MMC 8～12 mg，5-Fu 1 000～1 500 mg，Carboplatin 400～600 mg。

　　3.术后随访：至1997年12月统计时，82例患者随访追踪3～24个月。所有患者每个月复查1次肝肾功能、A-FP、血常规及肝脏彩超、CT、胸片。按WHO(1981年)统一标准评定疗效和毒性反应，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)，CR+PR为有效。对随访资料进行χ²检验。

结果

　　1.影像随访：结果见表2。

　　2.血A-FP变化：A组治疗前A-FP异常升高28例，至统计时降至正常者2例，下降50%但仍为异常(＞20 μg/L)者10例，有效率达42.9%；B组治疗前A-FP异常升高者24例，下降50%但仍为异常者6例，有效率25.0%，两组间差异无显著性(P＞0.05)。

　　3.生存状况：两组患者生存率见表3。

表2　82例原发性肝癌近期疗效

注：P＜0.05

表3　两组肝癌患者生存率(%)比较

注：(　)内为例数

　　4.药物引起的毒副作用：A组在门诊化疗，次数为6～38次，平均18次，术前转氨酶(GPT)、总胆红素(T-B)明显升高者34例，经减少药量及地塞米松应用2～4疗程后，22例恢复正常；主要临床症状(肝区疼痛、黄疸、腹水、纳差)缓解或消失。B组患者多因大剂量化疗后，GPT、T-B明显升高不易耐受而放弃治疗，插管次数1～5次，平均2.4次。A组只有8人次化疗后暂时性恶心、呕吐，4例因长久化疗发生胃、十二指肠溃疡；而B组每次化疗后即有消化道反应。A组发生骨髓抑制10例，其中6例连续化疗达12次以上；B组发生骨髓抑制12例。两组均无心、肾毒性发生。

讨论

　　肝动脉内植入药盒系统不仅保留了传统的一次性冲击疗法的优势，同时也为经动脉途径化疗提供了便利的给药条件，可依据肿瘤化疗规律，设计不同化疗方案(间断性或连续性给药)，满足肿瘤对抗癌药物浓度和接触时间的依赖性。我们采取间断性多次给药的目的，就是在保证一次性冲击疗法药物浓度不变情况下，延长药物与肿瘤接触时间，同时因为分次给药而减轻了药物对肝脏局部的毒性反应。本研究结果表明，该法与一次性冲击疗法比较，可明显提高有效率，A-FP下降例数也较对照组高，且生存质量、生存率也明显提高。Sakata等^［3］经药盒治疗61例肝癌，A-FP下降80%，有4例门脉瘤栓消失，1，2，3年生存率分别为56%、25%和20%，其疗效明显高于一次性冲击化疗，而副作用明显减少，与本研究结果相符。

　　原发性肝癌常伴有不同程度肝硬化，对已存在肝功能损害的晚期肝癌患者，每个月1次的大剂量冲击疗法，治疗后常使患者因肝功能严重下降而失去再次大剂量化疗的机会。本研究中，B组患者插管化疗平均次数只有2.4次，多因肝脏局部毒性反应重而中止治疗。A组采取间断性多次给药并配合小剂量地塞米松应用，明显减少了药物性肝炎、胆管炎的发生，肝脏局部症状明显减轻。A组平均给药次数达18次，在提高生存质量的基础上明显了生存率，药盒给药可视肝功能、黄疸指数的高低，随时调整给药剂量及间隔时间。硬化性胆管炎是最严重并发症，其发生率可高达25%^［4］。本组病例尚未发现，可能与间断性给药及地塞米松应用有关。文献报道，连续性给药发生此种并发症较多，地塞米松配合应用可使胆管硬化率降至3%，并且可抑制肿瘤所致血管生成作用，改善存活率^［5］。为了减少药盒长期给药所致的胃肠道毒性反应，药盒导管端应避开胃十二指肠动脉，实在无法避开，应予以弹簧圈栓塞胃十二指肠动脉。

参考文献

　　1　Wook JC, Hyung JP, KOO JH, et al. Hepatic tumors: predisposing factors for complications of transcatheter oily chemoembolization. Radiol, 1996,198：33-37.

　　2　朱康顺，胡国栋，黄志程，等.经皮经股动脉植入药盒在晚期恶性肿瘤治疗中的应用.临床放射学杂志，1997，16：293-295.

　　3　Sakata K, Hirai K, Izyain H, et al. Intra-arterial infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma using implantable drug delivery system. Gan-To-Kagaku-Ryoho, 1992,19：1478-1481.

　　4　Kemeny N, Seiter K, Conti JA, et al. Hepatic arterial floxuridine and leucovorin for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Canccr, 1994,73：1134-1142.

　　5　Kemeny N, Conti JA, Cohen A, et al. Phase Ⅱ study of hepatic arterial floxuridine leucovorin, and dexamethosone for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol, 1994,12：2288-2295.

(收稿：1998-02-27　　修回：1998-05-18)