原发性肝癌流行病学研究进展

中国普外基础与临床杂志 2000年第4期第7卷 综述

作者：肖开银

单位：广西医科大学第一附属医院肝胆外科　南宁　530021

　　关键词： 原发性肝癌；流行病学

肖开银 综述　彭民浩 审校

　　【摘要】　目的　研究原发性肝癌流行病学特征。方法　采用文献复习的方法对原发性肝癌的地区分布及病因流行病学加以综述。结果　我国原发性肝癌主要分布在东南沿海一带，主要病因有乙肝病毒、黄曲霉毒素和饮水污染； 相关的病因有某些微量元素缺乏、性激素、遗传等。结论　原发性肝癌的发生是多因素的。

　　【中图分类号】　R735.7； R181.3^＋2　　　【文献标识码】　A

　　【文章编号】　1007-9424(2000)04-0272-03

ADVANCES IN EPIDEMIOLOGIC STUDY OF PRIMARY LIVER CANCER

XIAO kai-yin，PENG ming-hao

　　（Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021）

　　【Abstract】　Objective　To study the epidemiologic characteristics of primary liver cancer (PLC). Methods　The literatures about regional distribution and etiologic epidemiology of PLC were reviewed. Results　PLC was mainly distributed on caostland in the south-east of China. The main cause of PLC was hepatitis B virus, aflatoxin and contamination of drinking water. Otherwise, PLS was also related with lack of some trace element, sex horemones, genealogy cause and so on. Conclusion　The genesis of PLC was by multiple factors.

　　【Key words】　Primary liver cancer　　Epidemiology

　　原发性肝癌(简称肝癌)在我国是常见的恶性肿瘤，据1994年我国卫生部统计，我国肝癌死亡率在部分城市中占恶性肿瘤死因的第2位(19.98/10万)，在部分农村中占第1位(23.59/10万)，在台湾省占第1位^〔1〕。就世界范围而言，不论是肝癌的高发地区或低发地区，在尸检中肝癌发病率均呈上升趋势。因此，应继续深入开展肝癌的流行病学研究，对于寻找肝癌的病因和制订预防策略具有重要意义。

　　1　肝癌的地理分布和发病率

　　在全球范围内，肝癌多发于东南亚、西太平洋地区和撒哈拉沙漠以南的某些非洲国家，这些高发区肝癌发病率一般在30/10万以上； 而澳洲、欧洲、北美等地区属低发区，其发病率在5/10万以下。这就形成一种印象，即前者多数是经济、技术欠发达的发展中国家，后者多为发达国家。全世界每年新发肝癌约26万例，占全部恶性肿瘤的4.0%，而42.5%的肝癌分布在中国，中国肝癌死亡率为20.4/10万，占全部恶性肿瘤死亡的18.8%^〔2〕，我国肝癌防治应密切关注。中国肝癌地理分布特点： 沿海高于内地，东南和东北部高于西北、华北和西南部，沿海岛屿和江河海口又高于沿海其他地区。高发地区气候具有温暖、潮湿、多雨的特点，而在云贵高原则属低发区。既往普遍认为肝癌在我国有两大高发中心： 江苏启东和广西扶绥，由于大规模的普查普治和干预措施，这些高发区的发病率有所下降； 同时发现了另外一些高发地区，在广西，肝癌发病率超过30/10万就有9个县市。90年代初在全国27个省市263个抽样点调查，调查范围涵盖全国1/10人口，前3位高发区地依次是江苏海门(96.5/10万)、江苏启东(80/10万)和广西崇左(77/10万)^〔2〕。在城乡之间，农村肝癌死亡率略高于城市，城市肝癌死亡率低被解释为政府的高度重视、卫生状况好、群众自我保健意识提高和危险因素已获得控制。

　　2　肝癌的病因流行病学

　　2.1　肝炎病毒与肝癌

　　据文献报道，在已知的肝炎病毒中，除HAV外，均与肝癌有关，但研究较多、且比较一致的看法是HBV及HCV与肝癌有关。WHO肝癌预防会议指出： HBV与肝癌有密切的关系，两者相关率高达80%，HBV仅次于烟草是第二种已知的人类致癌因素。液行病学调查发现，HBV感染与肝癌地理分布一致，以江苏和广西两个高发区为例，广西高发区自然人群HBsAg阳性率为17.2%，显著高于周围低发区的15个县市(12.0%)； 启东比上海肝癌发病率高2倍，启东自然人群中HBsAg流行率为24.9%，上海为7.5%^〔3〕。HBV感染在高发区呈现明显聚集现象。另一方面，肝癌与非肝癌者HBV感染率亦有不同，在我国肝癌患者HBV标记物检出率从60.0%～94.4%不等，我院的资料显示HCC患者HBsAg阳性率为84.2%，显著高于健康对照者(15.4%)^〔4〕。据估计HBsAg阳性者发生肝癌的危险性至少是阴性者100倍，HBsAg携带者肝癌死亡率比自然人群大30～307倍。Bessley等^〔5〕对台湾省男性公务员3 554例HBsAg携带者与19 253例非HBsAg携带者，平均随访8.9年，前一组中152例发生肝癌(495/10万)，而后一组仅9例(5/10万)，前者的相对危险度为后者的99倍。陆建华^〔6〕对江苏启东、张振权等^〔7〕对广西扶绥同样的前瞻性研究中亦得到类似的结论。业已证明，肝癌细胞中存在HBV DNA的整合。

　　虽然流行病学、临床及实验室的证据均显示HBV与肝癌有高度相关性，提示乙肝疫苗的接种对预防肝癌具有重要意义，但目前为止，无干预实验结果的报道，因而不能证明HBV与肝癌存在必然的因果关系。在格陵兰岛居民，HBV呈“超级地方性流行”，54%的成人有HBV感染的血清学证据，但肝癌标化发病率却很低(4.0～4.5/10万)，日本肝癌患者HBsAg阳性率最近下降至25%以下，但HCC的发病率却在增高^〔8〕，说明不同国家、地区肝癌的病因不尽相同。但在日本、希腊等国家，另外一种肝炎病毒HCV在HCC患者的检出率却相当高，从35%～75%不等，因而提出HCV与肝癌有关。汇总国外14 367例HCC患者，其中血清抗-HCV阳性占74.19%^〔8〕； 在我国，HCV引起的肝癌正引起关注。我院资料显示，HCC患者中HCV流行率为33.3%，对照组为15.3%^〔9〕，我国HCC患者中HCV流行率为7.5%～42.9%，平均14.1%(1990～1995年国内报道汇总)^〔3〕。俞顺章等^〔10〕对我国南北方四个不同地区(广西扶绥、江苏海门、福建同安、河北石家庄)不同类型肝炎病毒感染与HCC的关系，单纯抗-HCV(+)者发生肝癌相对危险度为5～49(95%CI：2.85～10.60)，人群归因危险度为8.31%；抗-HCV(+)、HBsAg(+)者相对危险度为29.92(95%CI：15.41～58.08)，人群归因危险度为65.34%，说明HCV、HBV联合感染，其发生肝癌的危险度更加升高，在个别地区，HCV有可能取代HBV成为肝癌的主要危险因素之一。总的来看，在发展中国家，肝癌与HBV关系密切，在发达国家，则与HCV关系密切。对于我国，加强采血、用血、输血管理，防止输血后HCV感染，亦是我国肝癌防治的重要一环。

　　2.2　黄曲霉毒素(AFT)与肝癌

　　60年代发现AFT引起火鸡死亡，并使鳟鱼得肝癌，后来又以黄曲霉毒素B₁(AFB₁)饲养大鼠并诱发出肝癌，从此AFT与肝癌的研究非常活跃。AFB₁是超剧毒物质，调查发现，在中国AFB₁污染分布图与肝癌高发区地理分布几乎一致，甚至有人指出，肝癌发病率与AFB₁相关性似乎比与HBV关系更为密切。叶馥荪等^〔11〕观察广西南部HBV、AFB₁与肝癌关系时，发现AFB₁水平与肝癌死亡率呈正相关，且呈线性关系； 在对启东、扶绥居民AFB₁摄入量调查时，两地高发区居民尿中AFB₁排出量均显著高于低发区者； 90年代对广西某高发区46 000居发进行5年 、10年前瞻性观察，AFB₁高摄入区人群5年和10年肝癌发病率分别为98.4/10万和83.0/10万，显著高于低摄入区人群(27.0/10万和19.2/10万)^〔12〕。

　　最近的研究集中在AFB₁致肝癌机理上，即影响正常肝细胞的结构和功能，抑制免疫系统。AFB₁致肝癌过程分三步： ①肝细胞变性坏死； ②肝细胞增生灶和结节形成； ③肝癌，发生癌变的细胞主要来自增生的嗜酸性或嗜碱性细胞。AFB₁在体内被肝微粒体混合功能细胞色素酶P₄₅₀活化，形成的两种AFB₁环氧化物可与亲核大分子DNA结合引起基因突变，这一点得到了分子流行病学的证明。邓卓霖等^〔13〕检测广西AFB₁高、中、低污染区HCC p53突变率分别为67%，60%和10%。AFB₁污染严重，HCC基因突变率亦高。

　　2.3　饮水污染与肝癌

　　70年代苏德隆等根据肝癌地理分布的不均衡性，研究出饮水污染是肝癌的一个独立危险因素。70、80年代对几个高发区饮水污染与肝癌的关系进行调查，不同饮水群体肝癌发病率依次是： 宅沟水(塘水)＞泯沟水(灌溉沟)＞河水(河溪水)＞浅井水＞深井水； 饮沟塘水地区肝癌死亡率高，饮用深井水及自来水是肝癌的保护因素。饮水污染致肝癌可用一个关系式表示： H₂O+X_i→肝癌，即H₂O是无害的，其中的X_i便成了研究热点。已知X_i可能有：有机氯农药、腐殖酸、微囊藻毒素及一些微量元素的缺乏。另外，饮水污染亦可使HBV感染机会增加。

　　2.4　其它因素与肝癌

　　美国和加拿大学者发现肝癌死亡率与环境硒含量呈负相关，在我国亦观察到类似结果，对启东及扶绥两地居民的粮食和头发含硒量分析，高发区显著低于低发区，但对肝癌及非肝癌患者发硒检测则未发现有差异。微量元素与肝癌研究刚刚起步，进一步的结论还有待更多的流行病学和实验来证实。

　　肝癌在性别比例上的失衡容易使人想到性激素与肝癌有关，扶绥肝癌男女比例为5.46∶1，启东为2.65∶1，全国为2.59∶1，肝癌高发于青壮年，正是性激素分泌旺盛时期。Nagasue等^〔14〕首先在HCC中分离出雄激素受体，并观察到雄激素受体阴性病例预后优于阳性者，女性肝癌预后优于男性。继而发现AFB₁致雄性大鼠肝癌比雌性大鼠发生时间早，发生率高，提出雄激素是肝癌的致/促癌因素。我们的研究资料显示肝癌患者血清雄激素水平明显高于对照组，癌组织雄激素受体阳性率明显高于癌周组织，而雌激素及其受体是肝癌的保护因素。但性激素与肝癌关系尚存在争议。

　　上海医科大学曾对启东肝癌与遗传关系进行了全面研究，以1 020例肝癌病例作为指示病例，调查其二系、三代、三堂、三表肝癌情况，发现家族中有肝癌2人以上者占42.45%，表现肝癌由遗传因素所致者在肝癌发生中约占一半左右； 但是对启东移民流行病学调查发现肝癌与环境因素关系更大，在染色体畸变方面，肝癌高发家族与非高发家族其染色体畸变率未见明显差异^〔3〕。肝癌高发家族可能与家族成员暴露于同一危险因素机率多有关。如HBV在家族成员中的相互传染或饮用同一污染水源，使得肝癌发病具有家族聚集性。但遗传因素在肝癌病因中的作用仍不可忽视。

　　3　结语

　　①全世界每年新发肝癌26万例，其中42.5%在中国，中国肝癌死亡率为20.4/10万，肝癌死亡率已占我国恶性肝病死因第二位，在农村中则为第1位，农村肝癌防治应高度关注。②我国肝癌主要分布在东南沿海一带，江苏、广西、福建、台湾属高发区，云贵高原属低发区。③我国肝癌主要危险因素仍是HBV、AFT及饮水污染，“故改水、管粮、防肝炎”仍然是当前预防肝癌的主要措施。HCV虽然不是我国肝癌的主要病因，但HCV感染有增加趋势，值得注意。微量元素、性激素、遗传因素与肝癌的关系有待进一步探讨。④影响肝癌发生、发展的因素众多，包括环境因素、遗传因素、机体因素及社会心理因素，不同国家、地区有其特殊性。但肝癌病因的共性是多因素、多步骤、多基因、多突变，科学实践是检验肝癌病因的标准^〔15〕。

　　【作者简介】　肖开银(1970年-)，男，广西省昭平县人，医学硕士，主治医师，主要从事肝肿瘤的研究。

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(2000-03-09收稿，2000-05-29修回)