我国原发性肝癌外科治疗的历史回顾、现状与展望

中国普外基础与临床杂志 2000年第4期第7卷 专家论坛

作者：陈孝平　吴在德　裘法祖

单位：同济医科大学同济医院肝脏外科中心　武汉　430030

　　关键词： 肝癌；外科治疗

　　【中图分类号】　R735.7； R730.56　　　【文献标识码】　C

　　【文章编号】　1007-9424(2000)04-0257-02

THE HISTORY，PRESENT AND PROSPECT OF THE SURGICAL

　　TREATMENT OF PRIMARY LIVER CANCER IN CHINA

　　早在19世纪末，国外就有关于外科手术切除治疗原发性肝癌(PLC)的文献报告。我国开展这项工作较晚，但发展迅速，不少方面已超过国外水平。但也存在一些问题，有待进一步解决。

　　1　历史回顾

　　20世纪50年代以前，国内未见有关肝切除术的报告。直至1958年，我院(夏穗生、裘法祖)以及白求恩医科大学(孟献民等)先后报告了肝切除治疗原发性肝癌的经验，从而打破了肝脏是外科手术的“禁地”的传统观点。至1960年7月，国内已施行各类肝切除197例，发展是相当迅速的。这些手术大都是根据Lortat-jacob的方法而施行的规则性肝切除。当时的手术病例均为大肝癌，加之规则性肝切除方法复杂、费时，术中出血量大，以致手术成功率较低，死亡率高达30%以上。鉴于此，吴孟超于60年代对肝癌肝切除技术作了一些改进，即： ①常温下反复多次阻断第一肝门法控制切肝过程的出血； ②不解剖肝门作非规则性肝切除。由于技术上的简化，使肝切除术便于推广。在此期间，王成恩报告了原位切肝技术，以使其更适用于肿瘤外科治疗原则。然而，这一技术在很长一段时间未能被人接受。直到80年代中期，我们对其方法作了部分改进，并在临床上推广应用。

　　70年代，汤钊猷等在上海、江苏等地将α-FP诊断技术应用于PLC的普查，发现了一大批肿瘤直径小于5 cm的肝癌。这些小肝癌病例经手术切除治疗，术后5年存活率明显提高，达70%左右，使肝癌的外科治疗获得了明显进步。70年代末，上海瑞金医院(林言箴等，1979)和我院(吴在德等，1979)还先后开展了临床原位肝移植术，手术适应证均为不能手术切除的中晚期PLC，术后生存期均不到1年，效果很差。

　　80年代早期，常温下肝缺血实验研究有了进展(陈孝平、吴在德、裘法祖，1984)，改变了传统上认为常温下人对肝缺血耐受时限仅为15～20分钟的观念，在为PLC施行较为复杂的肝切除时，如有必要，可突破所谓15～20分钟“安全时限”的限制，较长时间地阻断肝门以控制出血，提高了肝切除术的安全性。80年代中期，由于接受了Couinaud肝脏可以分为8个段的观点，并按此方法在临床上开展系统的肝段切除术(陈孝平、吴在德、裘法祖，1989)，从而宣告肝脏已无手术禁区，肝脏任何部位的肿瘤均可以手术切除。这一期间由于影像技术的发展，将大肝癌经介入治疗缩小后，再行二期手术切除，获得了一定的治疗效果(汤钊猷，1986)。同时，陈汉等(1984)对肝切除术后复发的病例，积极开展再次切除手术，为提高肝切除治疗PLC的效果开辟了新的途径。

　　80年代末和90年代初，由于现代影像技术的推广作用，人们对肝脏外科解剖更加熟悉，手术技能也有了很大程度的提高，加之麻醉和围手术期处理的进步，有计划地在临床上开展(巨大(直径＞10 cm)肝癌肝切除术的时机已经成熟(陈孝平，1994)。同时，门静脉癌栓(梅名惠等，1994)和胆管癌栓(李爱军、吴孟超等，1998)经手术取出的成功，使过去被列为手术绝对禁忌的PLC病例有了获得长期生存的希望。另外，我们还开展了不阻断肝门直接结扎病侧肝入肝血管胆管蒂和出肝血管的切肝技术(陈孝平、吴在德、裘法祖，1992)，此方法具有简便、省时、出血少、对血液动力学无影响等优点，而且它符合肿瘤外科手术的基本原则。

　　2　现状

　　到目前为止，可以说PLC的肝切除技术已经完全成熟。就肝脏本身而言，没有不能施行切除的部位； 就肿瘤大小而言，临床上切除最重的肝癌达7 kg，并获得成功； 就肝切除总手术时间而言，最短时间的右半肝切除术，仅用了45分钟，最短时间的Ⅱ、Ⅲ段(左外叶)联合切除术，仅25分钟； 就术中出血和输血量而言，大多数病例术中出血量已控制在500 ml以下，有近半数的病例，术中不需要输血； 就手术死亡率而言，在全国几个大的肝脏外科中心，肝切除的手术死亡率均降到了1%以下。然而，与胃肠道恶性肿瘤相比，PLC的外科治疗效果尚不能令人满意。PLC肝切除术后总的5年生存率仅为30%～40%。其效果不好的原因是多方面的，其中最主要是术后早期肿瘤复发及转移。针对这一问题，近年来在临床上采用了以手术切除为主的综合治疗措施，如术前介入治疗、术中肝切缘无水乙醇注射、微波或冷冻治疗、术后经DDS进行化疗、免疫治疗或HAEC治疗等，但收效仍然有限。可以肯定，想通过外科手术来进一步提高PLC的治疗效果，基本上无扩展的空间。

　　3　展望

　　上述可见，如要进一步提高PLC的外科治疗效果，就必需加强基础理论研究，从根本上防止癌肿的发生和阻断肿瘤转移的途径。研究的重点有如下几个方面。

　　3.1　加强对肝癌转移基因和转移抑制基因的研究

　　自90年代以来，有关肿瘤的基因研究在国内外已广泛开展，PLC也不例外。人们希望，通过在这一领域的研究，能够找到一种非常敏感的标志物，在肝癌转移之前就能够作出预测，一旦微小的转移灶形成，就能够通过它作出早期诊断，最后通过它进行有效的干预治疗。至今，国内外已发现的与肝癌转移呈正相关的基因有p53突变、H-ras、N-ras、hMSH2、C-fos、C-met和mdm²等，呈负相关的基因有nm23、flkt和Kai 1等。这些基因的发现，对预测患者的预后可能有一定的帮助，但尚不能依赖它们进行早期诊断和进行有效的干预治疗，还有许多问题需要进行深入的研究。例如，为什么导入外源调节基因并不总是可以有效地抑制癌基因的表达?外源基因的注入是否会带来新的基因调控紊乱等等。

　　3.2　加强对细胞因子的研究，可望获得新的突破

　　近几年，有关血管内皮生长因子的研究已成为热点，这对富血管的PLC而言，更具重要意义。我们检测了HCC(n＝31)、慢性肝炎(n＝16)和肝硬变(n＝13)患者血浆中的VEGF165水平。结果显示，慢性肝炎、肝硬变和HCC患者血浆VEGF165水平呈“低→中→高”表达态势，提示血管形成在“肝炎病毒感染→肝硬变→HCC”演变过程中，可能直到某种推动作用。而在HCC患者中，Ⅱ、Ⅲ期患者VEGF表达明显高于Ⅰ期患者，此结果有助于判断患者的预后。应用抑制血管生存的BVE-1治疗小鼠肝癌，肿瘤抑制率可达70.5%，治疗后的肿瘤毛细血管壁变性、管腔闭塞、肿瘤内毛细血管密度明显减少，闭塞血管周围癌细胞呈片状坏死。应用纯化的内源性血管生成抑制剂angiostatin、endistatin，具有明显抑制肿瘤转移的作用，并可使诱发的肿瘤回到休眠状态。

　　近来研究还发现，IL-6与转移有关； IL-10有抗肿瘤转移的作用。研究较多的是IL-12。目前认为，IL-12是抗肿瘤治疗最有希望获得良好效果的细胞因子。在我们的系列研究中发现，HCC患者血清IL-12水平持续低下者，预后恶劣。应用IL-12治疗，不仅可使患者血清中IL-12水平升高，而且可使内源性IL-12水平升高； 如不升高，则提示预后不好。这一发现，具有重要的临床意义。

　　3.3　不能忽视机体免疫状态对PLC预后的影响

　　近几年来，由于人们把注意力集中到了肿瘤基因、细胞因子等方面的研究，对机体免疫状态的研究明显减少，这种现象应引起重视。很明显，所有恶性肿瘤的发生、发展与转移，都与患者的机体免疫状态有关。就肝癌而言，它不仅通过下调靶抗原、减少共刺激分子的表达，从而逃脱机体免疫监视系统，而且还可以通过释放可溶性粘附分子(如sICAM-1)与免疫细胞表面的配体结合，使其不能与HCC细胞结合发挥免疫效应，不能再与HCC细胞表面的可溶性粘附分子结合形成共刺激信号。在实验中发现，将共刺激分子B7转染鼠HCC细胞，可使肿瘤生长受到抑制。B7转染的HCC细胞还可诱发CTL细胞对其的免疫溶解作用。我们在对HCC合并肝硬变的患者进行研究发现，早期HCC患者T淋巴细胞亚群免疫功能活跃，Th1细胞因子分泌增强，机体处于良好的抗肿瘤免疫状态。在Ⅱ、Ⅲ期HCC患者，显示T淋巴细胞亚群功能紊乱，Th2细胞因子分泌增多，机体处于免疫抑制状态。而且脾静脉血中IL-12 mRNA表达明显低于外周静脉血，脾组织中IFN-r mRNA表达也明显减弱，脾脏呈现出负性抗肿瘤免疫功能。对这类患者，如将脾脏切除，则有利于全身免疫功能的恢复，对预防术后早期肿瘤复发及转移，提高HCC的临床治疗效果可能具有重要作用。

　　3.4　其它

　　PLC组织中胶原的分布、形态、含量与其分化程度有关，间质在PLC发生、发展及转移中的作用受到重视。PLC细胞的粘附力由细胞膜表面的粘附分子所决定，其粘附力的高低与是否易发生转移直接相关。已发现的粘附分子有四大类： 免疫球蛋白、钙粘素、整合素和选择素。此外还发现术后早期复发患者，其端粒酶的活性明显增加等。

　　总的来说，影响肝癌预后的因素是很多的。而且需要特别注意的是，对于PLC的发生、发展及转移而言，某一个因素可能对其中的多个环节起作用，并可能对下一个环节具有启动效应； 也可能是多个因素同时作用在一个环节上，并有相互协同作用。还要指出的是，从实验研究到临床应用，尚有相当大的差距。例如，我们在研究TIL时，发现其具有非常明显的围杀癌细胞的效果，甚至其围杀癌细胞的每个步骤都看得十分清楚，然而经临床应用(上海东方肝胆外科医院，同济医院肝外中心)，效果很不理想。所有这些，都值得我们去进一步探讨，加强研究，最终使PLC的临床治疗效果达到满意的水平。

　　【作者简介】　陈孝平(1953年-)，男，安徽人，教授，博士导师，主要从事肝脏外科工作。

(2000-05-12收稿)