肝动脉灌注羟基喜树碱和栓塞治疗原发性肝癌

世界华人消化杂志 1999年第2期第0卷 专家述评

作者：涂水平　吴达明　袁耀宗　吴云林　江石湖　吴裕忻

单位：涂水平　袁耀宗　吴云林　江石湖　吴裕忻　上海第二医科大学瑞金医院　¹消化科； 吴达明　　放射科　上海市　200025

关键词：肝肿瘤/药物疗法；羟基喜树碱/治疗应用；5-氟尿嘧啶/治疗应用；丝裂霉素/治疗应用；顺铂/治疗应用；栓塞，治疗性

　　摘　要

　　目的　观察经肝动脉插管栓塞和灌注化疗药物羟基喜树碱、5-FU、丝裂霉素(MMC)、顺铂治疗(TACE)进展期肝癌(HCC)21例的疗效和副作用.

　　方法　应用TACE治疗21例中晚期HCC患者，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期6例.

　　结果　接受TACE患者21例，治疗总有效率为80.9%，平均生存期9.1mo，半年和一年生存率分别为71.5%和42.4%. Ⅱ期患者获得的平均生存期、半年和一年生存率分别为10.5mo，86.7%，60%；明显优于Ⅲ期患者的5.3mo，36.7%，0%(P＜0.01). 多次治疗的平均生存期为11.2mo，明显优于单次治疗的6.8mo(P＜0.01). 副作用有恶心、呕吐、发热、白细胞下降和肝功能异常.

　　结论　羟基喜树碱经肝动脉灌注联合栓塞是治疗进展期HCC的有效手段.

　　中国图书资料分类号　R735.7

Treatment of hepatocellular

　　hydroxycamptothecin

TU Shui-Ping¹, WU Da-Ming², YUAN Yao-Zong¹, WU Yun-Lin¹, JIANG Shi-Hu¹ and WU Yu-Xin¹

　　¹Department of Gastroenterology, ²Department of Radiology, Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200025, China

　　Subject headings　liver neoplasms/drug therapy; hydroxycamptothecin/therapeutic effect; 5-fluorouracil/therapeutic effect; ciplatin/therapeutic effect; embolization, therapeutic

　　Abstract

　　AIM　To evaluate the therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) with hydroxycamptothecin, 5-Fluorouracil, mitomycin and ciplatin on advanced hepatocellular carcinoma(HCC).

　　RESULTS　CR was achieved in 2 cases, PR in 15 cases, S in 3 cases with an overall response rate of (CR+PR) 80.9%. The mean survival time was 9.1 months. The survival rates of the 21cases were 71.5% for 6-month, and 42.4% for 1-year. For patients in stage Ⅱ, the average survival time, the 6-month and 1-year survival rates were 10.5 months, 86.7%, 60.0%, respectively. There was a better therapeutic efficacy for patients in stage Ⅱ than for those in stage Ⅲ (P＜0.01). The patients with multiple TACE had longer survival time (11.2months) than that (6.8 months) of those patients with only one TACE. The common adverse reactions were nausea, vomiting, fever, leukopenia, and elevation of ALS/AST.

　　CONCLUSION　TACE with hydroxycamptothecin is an effective, well-tolerated regimen for patients with HCC, and is worthy of further studies.

　　0　引言

　　原发性肝癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤，近年来通过普查发现早期HCC的患者，进行以手术治疗为主的综合治疗，疗效显著提高. 但对于中晚期患者，仍缺乏有效的治疗手段，寻找有效的抗癌药物和治疗方案仍是当务之急. 肝动脉栓塞灌注化疗(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前治疗中晚期HCC的有效手段^［1］. 羟基喜树碱(hydroxy-camptothecin, HCPT)是从我国特有的喜树中提纯的抗癌药，由于其抑制拓朴异构酶Ⅰ的独特的抗癌机制，日益受到重视^［2］. 应用HCPT经肝动脉灌注治疗HCC研究较少. 近年来，我们采用HCPT联合5-FU、丝裂霉素(MMC)、顺铂、与碘化油充分混合行TACE治疗，取得良好效果.

　　1　材料和方法

　　1.1　材料　1995-12/1997-07收治中晚期HCC患者21例，全部病例经临床、AFP、CT、肝动脉造影，部分病例并经肝活检病理检查等确诊. 21例患者中，男17例，女4例，年龄42岁～68岁，平均51岁. 按Child分级，肝功能A级6例，B级12例，C级3例. 临床分期按1991年全国肝癌会议制定标准，Ⅱ期15例，Ⅲ期6例. 瘤体直径0.3cm(多个)～14cm. 3例有门静脉Ⅰ级分支癌栓. AFP阳性者16例，阴性者5例. 4例术前WBC＜3×10⁹/L，给予G-CSF 100μg 3d～5d，升至5×10⁹/L 以上再行TACE治疗. 所有患者于治疗当日给予枢复宁8mg，iv. 所用药物：HCPT(黄石飞云公司产品)10mg～12mg，MMC 20mg～40mg，5-FU 600mg～1000mg，顺铂60mg～100mg；400g/L碘化油10mL～40mL.

　　1.2　方法　采用Seldinger方法，常规消毒经股动脉穿刺，见射血后依次置入引导钢丝、动脉导管，选择性将导管先端送入肝动脉、肝固有动脉或肝右动脉. 以600g/L泛影葡胺作肝动脉造影，作进一步定性、定位诊断后，按Child分级、临床分期、癌灶范围大小、以及有无门静脉癌栓等选用上述药物. 先将上述药物与适量碘化油充分混匀后，经肿瘤供血动脉缓慢灌注栓塞癌灶. 一般每隔1mo左右重复栓塞1次. 治疗次数根据患者一般状况、耐受程度而定. 本组21例中，接受1次治疗者10例，2次治疗者6例，3次治疗者4例，1例接受治疗5次. 术前及术后1wk检查血、尿常规、肝肾功能，术后15d复查AFP，1mo复查B超或CT，以了解栓塞情况及癌灶大小变化.

　　2　结果

　　2.1　疗效标准　疗效评定参照HCC诊疗规范^［3］. 评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(S)、进展(P). 生存期从治疗开始之日起至死亡或末次随访日止计算. 生存期以直接法计算.

　　2.2　治疗效果　21例患者经TACE治疗后，2例获得完全缓解，15例PR，3例S，总有效率为80.9%，半年和一年生存率分别为71.5%，42.8%，平均生存期9.1mo. HCPT为主的治疗对Ⅱ期HCC患者的疗效明显优于对Ⅲ期HCC的疗效(P＜0.01). 3例Ⅱ期HCC患者经TACE治疗后，再行手术切除治疗，随访至今生存良好. 2例对其他治疗方案无效的病例，改用本方案后，获得部分缓解(表1). 多次治疗的有效率、生存期、生存率明显高于单次治疗(P＜0.01，表1)，提示重复多次治疗可望进一步提高疗效，若病情允许，应尽量进行多次治疗. AFP阳性的16例患者，经治疗后9例明显下降，7例降至正常，伴随着肿瘤的缩小和临床症状的好转.

　　本组21病例中，13例出现恶心，4例呕吐，再给予枢复宁8mg静注，呕吐停止. 12例于治疗后出现发热，体温38℃～39℃，多数不需特殊处理，3d～5d恢复正常，3例给予退热药对症治疗. 5例出现白细胞下降低于3×10⁹/L G-CSF 100μg 5d～7d，全部恢复至5×10⁹/L，ALT异常升高.全组未见心电图、肾功能改变及血尿.

表1　TACE治疗HCC的疗效

^bP＜0.01, vs Ⅲ期.

表2　TACE治疗的次数与疗效的关系

^bP＜0.01, vs 多次治疗.

　　3　讨论

　　对于不能手术治疗的中晚期HCC患者，采用化疗药物为主的综合治疗，争取Ⅱ期手术. 可提高患者的生活质量和延长患者的生存期. TACE是目前较理想的治疗手段. 化疗药物经动脉灌注比静脉给药能提高2～6倍的药物浓度，局部药物浓度增加1倍，杀死癌细胞的数量可增加10倍左右. 碘化油与HCC具有特殊的亲合力，与化疗药物混合成乳剂选择性聚积于HCC病灶内，引起肿瘤内血管形成血栓，同时作为储池，使所混药物不被各种酶水解，从而发挥长时间抗癌作用.

　　HCPT特异性地杀灭S期肿瘤细胞；5-FU抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制DNA的合成，作用与S期肿瘤细胞；MMC为细胞周期非特异药物，对晚G1和早S期的肿瘤细胞尤其敏感；顺铂为细胞周期非特异性药物，对各个时期的肿瘤细胞均有作用，对G1的杀伤作用最强. 四种化疗药物与碘化油混匀后，通过动脉导管选择性导入HCC病灶，使之较长时间，缓慢释放作用于癌灶，并栓塞肿瘤血管，导致癌灶广泛缺血和坏死. 本组21例中晚期HCC患者，总的平均生存时间为9.1mo，半年和一年生存率分别为71.5%和42.8%，明显高于两药联合化疗^［4］. TACE治疗的疗效与治疗的次数和肿瘤的临床分期有关^［5］. 本组Ⅱ期患者治疗的有效率、平均生存期、半年及一年率分别为93.3%，10.5mo，86.7%，60.0%，显著高于Ⅲ期患者的疗效. TACE治疗次数在2次以上有效率为100%，平均生存期为11.2mo，半年及一年生存率分别为90.0%和81.8%. 分析其原因，多次治疗者肝功能多为A和B级，肿瘤分期多为Ⅱ期. 因此，早期发现、及早治疗仍是TACE治疗取得疗效的关键. 对于TACE治疗，应以Ⅱ期患者为主，Ⅲ期患者强调支持疗法.

　　本方案未见严重副作用. 主要有恶心、呕吐、发热、白细胞下降. 由于高效的止吐药和升白细胞药的研制和应用，这些毒副反应已可有效预防和治疗. 因此，本方案是一种有效和安全的治疗方法. 新近研究表明，HCPT能够诱导肿瘤细胞凋亡，与其他药物无交叉耐药性^［6］. 国外已研制出多种喜树碱类抗癌药^［7］. 因此，加快对国产特色药物的研究，实为紧迫和必要.

　　作者简介:涂水平，男，1966-06-29生，江西省南丰县人，汉族. 1989年苏州医学院医疗系毕业，主治医师，医学博士，主要从事消化道肿瘤的研究，发表论文5篇.

　　通讯作者　涂水平，200025，上海第二医科大学瑞金医院消化科，上海市瑞金二路197号.

　　Correspondence to:Dr. TU Shui-Ping, Department of Gastroenterology, Shanghai Second Medical University, 197 Ruijinerlu, Shanghai 200025, China

　　Tel. +86·21·64370045 Ext. 1144

　　4　参考文献

　　［1］　袁爱力. 原发性肝癌的综合序贯介入治疗. 中华消化杂志，1997；17：1

　　［2］　翁绳美，胥彬. 喜树碱类抗癌药对拓朴异构酶Ⅰ的作用研究进展. 肿瘤，1991；11：74-77

　　［3］　中华人民共和国卫生部医政司编. 中国常见恶性肿瘤诊治规范. 第2册. 原发性肝癌. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991：12-14

　　［4］　Ikeda K, Saitoh S, Koida I, Taubota A, Arase Y, Chayama K. A prospective randomized evaluation of a compound of tegaful and uracil as an adjurant chemotherapy of hepatocellular carcinoma treated with transcatheter arterial chemoemb4JIE4:olization. Am J Clin Oncol, 1995;18:204-210

　　［5］ Taniguchi K, Nakata K, Kato Y, Sato Y, Hamasaki K. Treatment of hepatocellular carcinoma with transcatheter arterical chemoembolization: analysis of prognositic factors. Cancer, 1994;73:1341-1345

　　［6］ 李国栋. 拓朴异构酶特性与肿瘤细胞的耐药性. 河南肿瘤学杂志，1996；9：317-319

　　［7］　潘启超. 抗癌新药—拓朴异构酶Ⅰ抑制剂. 中国新药杂志，1998；7：6-11

收稿日期　1998-07-07